东南大学杨芳团队研究设计可编程纳米脂质体平台诱导胶质母细胞瘤超声可视化铜死亡
2025-11-07
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iNature
铜死亡是一种铜依赖性细胞死亡方式，已成为潜在的抗癌策略，但仍面临外源性铜补充、肿瘤通过谷胱甘肽（GSH）介导的解毒作用产生适应性，以及代偿性铜外排机制上调等引发的全身毒性，阻碍了发生铜死亡的线粒体呼吸功能障碍与蛋白毒性应激过程，迫切需要实现肿瘤特异性铜代谢调控。
2025年10月28日，东南大学杨芳唯一通讯在ACS Nano 在线发表题为“Ultrasound-Visualized Cuproptosis in Glioblastoma via Endogenous Copper Sequestration and Nitric Oxide-Gas Controlled Release Using a Programmable Nanoliposomal Platform”的研究论文，该研究设计了一种多功能纳米脂质体（DSF/S1P/ISDN-Lipos），可劫持内源性铜转运，实现空间可控的肿瘤特异性铜死亡诱导，同时借助气体增强超声成像实时监测治疗过程。该纳米脂质体由肿瘤靶向性1-磷酸鞘氨醇（S1P）、谷胱甘肽响应性一氧化氮（NO）前药硝酸异山梨酯（ISDN），以及铜螯合剂双硫仑（DSF）模块化组装而成，首先借助S1P的靶向作用，促进纳米脂质体穿透血脑肿瘤屏障，并在胶质母细胞瘤中特异性蓄积。
进入肿瘤后，肿瘤微环境中的谷胱甘肽将DSF转化为二硫代氨基甲酸酯（DTC），DTC在脂质体表面螯合内源性铜，形成Cu(DTC)₂复合物。脂质体被肿瘤细胞内化后，共释放的Cu(DTC)₂与ISDN生成的NO发挥协同作用，消耗谷胱甘肽的同时抑制ATP7B外排泵，减少铜排出，从而放大铜过载效应。过量铜会诱导脂酰化蛋白聚集与铁硫（Fe–S）簇降解，最终触发肿瘤细胞铜死亡。ISDN生成的NO可作为超声造影剂，实现铜转运动态过程的时空成像，为治疗效果提供实时反馈。体内实验表明，DSF/S1P/ISDN-Lipos具有良好的生物安全性，且能显著抑制原位胶质母细胞瘤的生长。该研究提出了一种金属稳态调控的诊疗一体化策略，通过气体治疗与内源性金属重编程的协同作用，突破肿瘤对铜死亡的适应性抵抗。
然而，要使细胞内铜离子浓度达到有效诱导铜过载的水平仍面临挑战。首先，细胞内铜外排转运体（如ATP7B）和谷胱甘肽（GSH）介导的螯合作用会阻碍具有细胞毒性的铜离子蓄积。其次，已开发的外源性铜基纳米系统会引发全身毒性。为克服这些局限，作者提出一种不依赖外源性铜的策略，通过刺激响应动力学调控内源性铜转运，同时抑制外排通路。双硫仑（DSF）是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物，可通过阻断酒精代谢相关酶来治疗酒精中毒。其代谢产物二硫代氨基甲酸酯（DTC）能螯合细胞外Cu²⁺，形成具有细胞毒性的Cu(DTC)₂复合物。鉴于胶质瘤细胞外微环境中内源性铜浓度显著高于正常脑组织，作者推测，在胶质瘤微环境中螯合细胞外Cu²⁺后再递送至细胞内，可最大化铜死亡效应。但细胞内谷胱甘肽上调和ATP7B过表达引发的适应性抵抗，可能会削弱铜死亡效果。一氧化氮（NO）气体治疗可通过消耗细胞内谷胱甘肽储备并下调铜外排泵，提供协同解决方案。尽管微环境响应型纳米治疗已取得进展，但将铜死亡诱导与气体治疗相结合的研究尚未见报道。
该研究构建了DSF/S1P/ISDN-Lipos，一种基于双硫仑（DSF）、一氧化氮前药硝酸异山梨酯（ISDN）和胶质瘤靶向鞘磷脂分子1-磷酸鞘氨醇（S1P）的多功能铜转运调控纳米脂质体。该纳米脂质体平台具有以下三大优势：（1）靶向富集与血脑屏障穿透：DSF/S1P/ISDN-Lipos具有良好生物安全性，其表面修饰的S1P分子可促进小窝蛋白介导的胞吞转运，实现血脑肿瘤屏障（BBTB）穿透，进而主动靶向胶质瘤并在肿瘤内蓄积。（2）胶质瘤微环境铜转运调控与铜死亡诱导：纳米脂质体上的DSF可被还原为DTC，原位螯合细胞外Cu²⁺，形成Cu(DTC)₂/S1P/ISDN-Lipos。在此过程中，ISDN可通过谷胱甘肽响应反应生成NO气体，消耗细胞内谷胱甘肽。
同时，ISDN生成的NO还能进一步下调铜外排泵ATP7B的表达，增强铜过载效应以有效诱导铜死亡。（3）铜转运动态实时监测：生成的NO气体可增强超声造影效果，实现铜转运动态过程的实时可视化成像。该策略将肿瘤微环境转化为铜死亡激活“舱室”，构建了一个协同破坏金属稳态与气体治疗相结合的胶质瘤治疗一体化平台。
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c13110#
