中山大学谢敬敦团队揭示癌痛的中枢表观新机制
2025-11-07
5002
iNature
肿瘤-神经串扰驱动癌症进展和神经症状，然而肿瘤如何重新连接脑回路仍不清楚。
2025年11月4日，中山大学谢敬敦团队在Neuron（IF=15.3）在线发表题为“METTL14 integrates tumor-derived SAM to drive parabrachial epigenetic rewiring in pancreatic cancer”的研究论文，该研究确定外侧臂旁核谷氨酸能神经元(LPBNGlu)中上调的甲基转移酶样14 (METTL14)是胰腺导管腺癌(PDAC)小鼠疼痛-抑郁共病的关键调节因子。研究人员证明，METTL14抑制逆转了PDAC诱导的神经元过度兴奋，并减轻了行为缺陷。
在机制上，METTL14协调肿瘤衍生的S-腺苷甲硫氨酸(SAM)促进肾上腺髓质素(ADM) mRNA的N6-甲基腺苷(m6A)修饰，增强神经元的高度激活，并加强LPBNGlu向室旁丘脑(PVT)和外侧下丘脑(LH)的投射。ADM抑制和LPBNGlu → PVTGlu/LHGlu回路的化学遗传或光遗传沉默显著减轻了共病。此外，PDAC患者和小鼠体内循环SAM水平升高会放大这一通路。甲硫氨酸限制饮食(MRD)降低了SAM水平，减轻了共病并抑制了肿瘤生长。该发现揭示了PDAC诱导的脑重塑中SAM-METTL14-ADM轴和LPBNGlu → PVTGlu/LHGlu神经回路，将MRD定位为改善患者预后的有前途的治疗策略。
疼痛是慢性癌症患者经历的最虚弱和最普遍的症状之一，由疾病本身或治疗引起。胰腺导管腺癌(PDAC)尤其值得注意，约90%的患者患有顽固性疼痛，严重扰乱了他们的饮食习惯、职业功能和社会交往。共病条件，如疼痛和抑郁，进一步损害了化疗的选择性和耐受性，最终降低了生活质量和生存率。然而，目前对PDAC诱导的共病机制的了解仍然有限，治疗目标尚未完全阐明。
神经-肿瘤串扰越来越被认为是癌症诱发共病的重要因素，特别是在PDAC中。中枢神经系统(CNS)通过神经内分泌途径和直接肿瘤调节来调节胰腺功能。相反，肿瘤细胞会引起深刻的神经变化，包括神经密度增加、肥大和胰外神经重塑，从而加剧胰腺神经性疼痛。此外，代谢重编程（癌症的标志）在神经和肿瘤之间的双向相互作用中发挥着重要作用。神经营养素和神经递质可以调节关键的代谢途径，而代谢改变会相互影响神经活动。然而，这种复杂的串扰如何调节 PDAC 驱动的神经功能障碍值得进一步研究。
机理模式图（图源自Neuron ）
m6A是真核生物中常见的 RNA 修饰，广泛参与癌症和疼痛调节。这种修饰主要由RNA甲基转移酶复合物催化，包括甲基转移酶样14 (METTL14) 和甲基转移酶样 3 (METTL3)，它们具有保守的 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 结合。新出现的证据表明，针对m6A修饰为癌症相关合并症提供了治疗潜力。例如，之前的研究表明，抑制METTL14通过破坏周围神经系统中Grin2a的稳定性来减轻化疗引起的神经性疼痛。SAM是m6A甲基化的关键底物，也调节癌症进展和恶病质，蛋氨酸限制饮食(MRD)降低SAM以抑制m6A甲基转移酶活性。然而，METTL14介导的CNS表观基因组修饰是否导致PDAC诱发的共病仍未得到充分研究。
这项研究通过肿瘤衍生的SAM依赖性方式，确定了METTL14介导的m6A甲基化在PDAC诱导的疼痛-抑郁共病中的重要作用。
METTL14表达在外侧臂旁核(LPBN)的谷氨酸能神经元中增加，并通过室旁丘脑(PVT)/外侧下丘脑(LH)双回路驱动有助于PDAC诱导的共病的神经元活动。LPBN谷氨酸能METTL14的靶向抑制或基因消融逆转了共病小鼠的神经元过度兴奋，减轻了疼痛和抑郁样行为。
从机制上来说，LPBN谷氨酸能METTL14升高协调肿瘤来源的SAM增强肾上腺髓质素(ADM)的m6A修饰，肾上腺髓质素是一种神经元活性调节基因(ARG)，从而增加ADM的表达，进而促进神经元过度兴奋，并驱动外侧臂旁核谷氨酸能神经元(LPBNGlu) → PVTGlu/LHGlu。此外，临床PDAC患者和共病小鼠的循环SAM水平均升高。通过MRD减少SAM是一种有效的治疗策略，可以减轻PDAC诱发的共病和降低肿瘤负荷。这些发现揭示了以前未被认识到的SAM-METTL14-ADM轴在PDAC诱发的共病中的作用，并提出饮食蛋氨酸限制(MR)是一种潜在的改善患者预后的治疗方法。
https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(25)00755-X
