Science：黄岳/Miller/Lee/Walsh 团队揭示体细胞突变在慢性创伤性脑病中的特征和机制

One sentence:

这篇文章首次发现 CTE 患者神经元中体细胞突变显著积累，并呈现出疾病特异性分布特征。这一发现为探索神经退行性疾病的新型治疗靶点提供了重要线索。

引言：

近年来，一种罕见而备受关注的神经退行性疾病 —— 慢性创伤性脑病（chronic traumatic encephalopathy, CTE）日益进入公众视野。许多运动员，尤其是橄榄球运动员，在退役后饱受神经症状困扰，并于死后被确诊为 CTE，引发了社会的广泛关注。由于 CTE 患者在发病前通常经历反复的头部冲击（repetitive head impacts, RHI），该疾病也常见于其他具有冲击性运动史的人群，如足球和拳击运动员以及退伍军人。CTE 的诊断目前主要依赖于死后神经病理学检查，以发现脑组织中 Tau 蛋白的异常沉积，这一点与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）相似。然而，CTE 在 Tau 蛋白积聚的空间分布及临床表现上具有独特性。值得注意的是，并非所有经历 RHI 的个体都会发展为 CTE，而头部创伤导致 CTE 的分子机制仍知之甚少。

介绍：

体细胞突变不仅在癌症中发挥重要作用，还会在正常分裂细胞中逐渐积累，甚至在不再分裂的细胞（如神经元）中也能被检测到，被认为是衰老过程的普遍特征之一。然而，由于这些突变在非分裂性细胞中极为稀有且随机分布，传统的群体测序方法难以检测到。近年来，单细胞全基因组测序技术的快速发展使我们能够直接解析并定量每个神经元中累积的体细胞突变。已有研究显示，体细胞单核苷酸变异（single-nucleotide variant, SNV）的数量随正常衰老呈线性上升趋势，并在 AD 等神经退行性疾病患者中显著增加。然而，SNV 及其他类型体细胞突变在 CTE 中的特征及作用机制仍尚不明确。

主要内容：

本研究采用两种单细胞全基因组测序技术，系统分析了来自 15 例 CTE 患者、 4 例经历反复头部冲击但未患 CTE 的 RHI 个体和 19 例健康对照者的大脑前额叶皮层中数百个神经元，同时检测了 SNV 和短插入/缺失变异（small insertions and deletions, Indel）两类体细胞突变。除常规 PTA 测序外，研究团队还应用高精度双链测序技术 META-CS，以区分真实的双链突变与单链 DNA 损伤。

研究结果显示，CTE 患者神经元中的体细胞突变数量较同龄对照显著增加；相反，RHI 个体的突变负荷与对照组相近，提示 CTE 的发生机制并非单由 RHI 引起。CTE 中过量的 SNV 主要源自双链 DNA 突变，其突变特征与先前在 AD 中报道的模式高度相似。值得注意的是，研究人员在 CTE 和 AD 样本中均检测到大量短缺失突变，其数量相当于约百年自然老化所积累的突变水平。这种异常高频的短缺失突变仅出现在部分患者中，并表现出与单链 DNA 损伤相似的特征。

进一步分析表明，这些新增突变在基因组中分布不均，且显著富集于神经元功能核心基因，暗示其可能扰乱神经元转录调控并参与 CTE 的发生。本研究还比较了 CTE 与 AD 的体细胞突变谱，发现两者在突变类型和分布上具有高度相似性，提示二者可能共享部分分子机制。具体而言，SNV 呈现与氧化应激相关的突变特征，而短缺失突变则可能与拓扑异构酶 I（topoisomerase I）活性异常有关。此外，对驱动个别患者短缺失突变积累的分子机制的深入研究，或将为神经退行性疾病的新型治疗策略提供重要启示。

致谢：

该研究由波士顿儿童医院、哈佛医学院和布莱根妇女医院的 Christopher Walsh、Eunjung Alice Lee、Michael Miller 及黄岳（August Yue Huang）四位教授联合指导并作为共同通讯作者，董冠岚（Guanlan Dong）与 Chanthia Ma 为共同第一作者，毛澍霖（Shulin Mao）与 Katherine Brown 为共同第二作者。本研究获得美国国立卫生研究院、阿尔茨海默病协会、BrightFocus 基金会、多丽丝 · 杜克慈善基金会、徐庆培基金会、艾伦基金会及霍华德 · 休斯医学研究所等多方资助。

Summary Figure:

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