ACS Nano副主编，最新Nature Biomedical Engineering！

纳米材料在生物医学领域具有广泛的应用前景，但其高界面能易引发非特异性相互作用，限制了部分应用。传统上，通过在纳米材料表面连接聚乙二醇（PEG）等亲水性聚合物来实现“隐形”效果，减少与生物成分的非特异性相互作用，但这种方法存在一定的局限性。PEG化的纳米材料在动态变形和外力作用下稳定性不足，导致隐形性能有限。因此，开发新型的隐形技术以提高纳米材料的生物相容性和治疗效果成为研究热点。

成果简介

近日，川崎工业振兴研究所Kazunori Kataoka院士、Junjie Li等人提出了一种全新的隐形技术，该技术不依赖于传统的空间位阻效应，而是通过构建离子对网络来实现纳米材料的隐形。研究人员利用聚离子复合物（PIC）纳米颗粒，通过增加离子间交联密度，显著降低了蛋白质吸附和巨噬细胞摄取，实现了超过100小时的血液循环半衰期。基于这一技术，研究人员开发了一种装载天冬氨酸酶的囊泡型纳米反应器，用于天冬氨酸饥饿疗法，显著改善了转移性乳腺癌和胰腺癌的治疗效果。

纳米颗粒的制备、体外巨噬细胞摄取及蛋白质结合

研究人员通过β-苄基-L-天冬氨酸N-羧酸酐（BLA-NCA）聚合反应合成了聚肽衍生的聚电解质，并通过等电荷比的阳离子和阴离子聚合物混合自组装形成PIC纳米颗粒。通过改变交联密度，系统研究了纳米颗粒与生物成分的相互作用。实验结果表明，当交联密度达到一定阈值时，纳米颗粒的巨噬细胞摄取和蛋白质吸附显著降低，且这种隐形效果与PEG的空间位阻无关。

图1|PIC纳米颗粒的体外巨噬细胞摄取和蛋白质结合

图2|PIC纳米颗粒的延长循环行为

空间位阻对PIC纳米颗粒循环的影响

进一步的体内实验表明，随着交联密度的增加，PIC纳米颗粒的血液循环时间显著延长。当交联密度超过一定阈值时，纳米颗粒的血液循环半衰期超过100小时，远高于传统PEG化纳米颗粒。这一结果表明，稳定的离子对网络是实现纳米颗粒隐形的关键因素，而非PEG的空间位阻。

图3|离子对网络的稳定性

离子对网络的稳定性

研究人员通过核磁共振（NMR）和电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）等技术，研究了交联密度对离子对网络稳定性的影响。结果表明，交联密度的增加限制了聚合物链的运动，减少了与离子对网络相关的反离子的流动性，从而增强了网络的稳定性。这种稳定的离子对网络显著降低了蛋白质吸附和巨噬细胞摄取，实现了纳米颗粒的隐形。

图4|提出的离子对网络和电荷中和机制示意图

重新审视PEG延长脂质体循环的机制

研究还重新审视了PEG在延长脂质体循环中的作用机制。通过NMR分析，研究人员发现PEG化的脂质体中，PEG部分脱水了两性离子头基团，增强了电荷间的相互作用，并减少了两性离子头基团的流动性，从而稳定了脂质体表面的两性离子对网络。这一发现表明，PEG的作用可能不仅仅是提供空间位阻，而是通过稳定表面电荷网络来实现隐形效果。

图5|短循环纳米颗粒的体内纳米-生物相互作用

纳米颗粒的体内纳米-生物相互作用及清除

通过活体成像技术，研究人员观察到短循环PIC纳米颗粒主要在肝脏积累，而长循环PIC纳米颗粒则在肝脏中缓慢分布，并最终通过胆汁排泄。这一结果进一步证实了稳定的离子对网络在减少纳米颗粒与生物成分相互作用中的关键作用。

图6|长循环纳米颗粒的体内清除

治疗应用

研究人员将天冬氨酸酶封装在PIC囊泡中，构建了一种用于天冬氨酸饥饿疗法的纳米反应器。与传统天冬氨酸酶相比，这种纳米反应器显著延长了天冬氨酸酶的血液循环时间，实现了持续的天冬氨酸耗竭，从而改善了转移性乳腺癌和胰腺癌的治疗效果。此外，该纳米反应器还通过缓解胰腺癌的纤维化反应，增强了免疫检查点抑制剂的疗效，为难治性癌症的治疗提供了新的策略。

图7|天冬氨酸酶载药囊泡纳米反应器（ASNase@V）在转移性乳腺癌中的治疗效果

图8|胰腺癌中ASNase@V缓解纤维化并增强免疫治疗效果

小结

本研究提出了一种通过离子对网络实现纳米材料隐形的新方法，这种方法不依赖于传统的空间位阻效应，而是通过增加交联密度来稳定离子对网络，从而显著降低了纳米颗粒与生物成分的相互作用。基于这一技术开发的纳米反应器在癌症治疗中展现出显著的潜力，为未来纳米医学的发展提供了新的思路和方向。

参考文献：

Li, J., Toh, K., Wen, P. et al. Steric stabilization-independent stealth cloak enables nanoreactors-mediated starvation therapy against refractory cancer. Nat. Biomed. Eng (2025).