李子海团队揭开T细胞耗竭的“悖论”：并非“精疲力竭”，而是“生产过剩”引发的蛋白毒性风

2025年10月1日，俄亥俄州立大学李子海团队（王怡为第一作者）在Nature 在线发表题为“Proteotoxic stress response drives T cell exhaustion and immune evasion”的研究论文，该研究分析了慢性病毒感染和癌症背景下CD8⁺ 耗竭T （T_ex）细胞在多种耗竭状态下的蛋白质组。

T_ex-PSR作为CD8⁺ T细胞耗竭机制驱动的工作模型（图源自Nature ）

该研究发现，在T效应细胞（T_eff）和T_ex细胞之间的mRNA和蛋白质动力学之间存在非随机的途径特异性不一致。该研究在T_ex细胞中发现了一种独特的蛋白毒性应激反应（PSR），称之为T_ex-PSR。与诱导蛋白质合成减少的典型应激反应相反，T_ex-PSR涉及全局翻译活性的增加和特化伴侣蛋白的上调。T_ex-PSR的进一步特征是蛋白质聚集体和应激颗粒的积累以及自噬显性蛋白质分解代谢的增加。

该研究发现，仅破坏蛋白质静止状态就能将T_eff细胞转化为T_ex细胞，并将T_ex-PSR与持续的AKT信号传导联系起来。最后，在临床前模型中，破坏CD8⁺ T细胞中T_ex-PSR相关伴侣蛋白可以改善癌症免疫治疗。此外，来自癌症患者的T细胞中的高T_ex-PSR导致临床免疫治疗反应较差。总之，该研究结果表明，T_ex-PSR是T细胞耗竭的标志和机制驱动因素，这提高了靶向蛋白质停滞途径作为癌症免疫治疗方法的可能性。