Cell Metab | 同济大学梅馨予等首次发现了一种新型抗炎代谢物—同型半胱氨酸衣康酸！
2025-08-29
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iNature
同型半胱氨酸衣康酸在炎症期间增加152倍，并表现出抗炎作用。从机理上讲，高半胱氨酸酯与促炎蛋白甲硫氨酰RNA合成酶(MARS)的D312残基结合，抑制其功能并重塑甲硫氨酸代谢，以反馈制动N-高半胱氨酸化途径的早期激活。这种代谢开关促进NLR家族含pyrin结构域3 (NLRP3)泛素化来控制炎症。同型半胱氨酸衣康酸在脓毒症、高脂肪饮食诱导的炎症和结肠炎模型中显示出治疗效果。通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依赖性AHCY激活(使用烟酰胺核苷和丙酮酸)促进内源性高半胱氨酸合成也通过靶向MARS/nlrp 3-N-高半胱氨酸化级联反应抑制炎症。这项研究确立了同型半胱氨酸衣康酸作为一种抗炎代谢物，通过重新编程蛋白质修饰开关，引入代谢时间调节和临床策略来管理炎症并发症，从而起到体内平衡调控的作用。
新兴的免疫代谢领域为炎症调节和干预提供了深刻的见解。公认的代谢物(衣康酸、NAD+、NMN、瓜氨酸、2-羟基戊二酸和牛磺酸)显示出具有治疗前景的抗炎特性。代谢串扰可能产生新的调节代谢物，为炎症干预开辟新的治疗途径。
衣康酸是抗炎代谢物的标志。其衍生代谢物，包括柠康酸酯7和中柠康酸酯，也被发现是抗炎代谢物。衣康酸盐具有亲电性质，可以与巯基反应。衣康酸化通过关键免疫蛋白(NLRP3、KEAP1、GAPDH、GSDMD、ALDOA和RIPK3)中的半胱氨酸修饰，对衣康酸盐的抗炎作用进行了关键性的调节。理论上，衣康酸盐也可以与含硫醇的代谢物(如辅酶A [CoA]、谷胱甘肽、高半胱氨酸和半胱氨酸)反应。然而，在这些潜在的反应中，仅报道了衣康酰辅酶A的形成。缺少衣康酸烷基化代谢物表明了发现新抗炎代谢物的潜在途径。
机理模式图（图源自Cell Metabolism）
在细胞硫醇代谢物中，高半胱氨酸表现出促炎特性，是多种疾病的既定风险因素，，其机制有待阐明。之前的研究表明，甲硫氨酰tRNA合成酶(MARS)介导的蛋白质N-高半胱氨酸化是高半胱氨酸的关键病理机制。氨酰tRNA合成酶(ARSs)作为许多代谢物的细胞传感器，因为ARSs错误识别结构上类似于其同源氨基酸的代谢物。例如，MARS由于其甲硫氨酸样结构而与高半胱氨酸结合，而丙氨酰-tRNA合成酶(AARS)与乳酸盐和β-丙氨酸结合。然而，MARS是否具有炎症调节作用仍然未知。尽管同型半胱氨酸是促炎性的，但产生它的酶，S-腺苷-L-同型半胱氨酸水解酶(AHCY ),表现出促炎和抗炎作用，提示了额外的功能。
这项研究首次发现了一种新型抗炎代谢物——同型半胱氨酸衣康酸（Hci），在炎症状态下其水平显著升高，并发挥强大的抗炎作用。在多种动物炎症模型中，补充Hci显著降低炎症水平。此外，通过补充烟酰胺核糖（NR，维生素B3的一种形式）或丙酮酸，可促进内源性Hci合成，达到显著的抗炎效果。综上，这项研究揭示了Hci在炎症中的重要作用，还揭示了营养干预（补充NR）与免疫调节之间的直接联系，为开发新的抗炎治疗策略提供了科学依据。
