中国药科大学杨勇/王文广Nature Biomedical Engineering：通用型肿瘤疫苗新思路-把肿瘤变成“病毒”！

mRNA肿瘤疫苗展现巨大潜力，但其疗效受限于肿瘤抗原的低免疫原性与高度异质性，以及免疫抑制性肿瘤微环境，导致实体瘤治疗响应率较低。中国药科大学杨勇、王文广团队前期研究发现，病毒特异性记忆T细胞作为一种有前景的免疫资源，能够高效清除病原体并在免疫抑制环境中保持活性（Nature Biomedical Engineering, 2022；Nature Communications, 2019；Journal of Controlled Release, 2025）。然而，如何精准引导这些强大的免疫细胞识别并攻击肿瘤，是癌症疫苗领域面临的重大挑战。

成果简介

鉴于此，中国药科大学杨勇/王文广团队联合柳州市柳铁中心医院左曙光、南京大学胡一桥等人在《Nature Biomedical Engineering》 期刊上在线发表题为“HBsAg-tagged tumour vaccine system eliminates solid tumours through virus-specific memory T cells”的研究性论文。该研究开发了一种名为H-T_VAC的HBsAg标签化肿瘤疫苗系统，通过整合HBsAg mRNA疫苗与表达HBsAg的溶瘤痘苗病毒，实现对肿瘤细胞的特异性标记与清除。该平台能够利用mRNA疫苗诱导的病毒特异性记忆T细胞快速裂解肿瘤，同时通过表位扩散激发内源性抗肿瘤免疫，从而克服现有肿瘤新抗原疫苗免疫原性低（仅约15%–30%的新抗原能够诱导T细胞产生）、实体瘤高度异质性和免疫抑制微环境抑制三大关键瓶颈。在多种免疫冷肿瘤中（结直肠癌、三阴性乳腺癌及肝癌）中，H-T_VAC能够有效抑制肿瘤生长、转移与复发，并诱导长期免疫记忆。

mRNA-H疫苗诱导持久且高效的HBsAg特异性记忆T细胞

研究人员首先构建并表征HBsAg mRNA的脂质纳米颗粒疫苗（mRNA-H）。实验表明，mRNA-H相较于传统的重组蛋白疫苗（HepB-CHO）能诱导更强效的HBsAg特异性T细胞免疫应答，并在免疫后390天仍能检测到高水平的记忆T细胞。更重要的是，这些由mRNA-H诱导产生的记忆T细胞能够有效识别并清除表达HBsAg的B16黑色素瘤细胞，为后续治疗奠定了基础。

VV-H精准地将HBsAg“标签”递送至肿瘤细胞

为实现肿瘤细胞的特异性标记，研究团队构建了胸苷激酶缺陷型、表达HBsAg的重组痘苗病毒（VV-H）。该病毒能选择性地在肿瘤细胞内复制，而不会感染正常组织。实验证实，瘤内注射VV-H后，病毒在肿瘤内有效扩散，约30%的肿瘤细胞在72小时内被成功标记上HBsAg，且该标记信号仅在肿瘤组织中富集，而在正常组织中无法检测，证明了其精准的肿瘤靶向能力。

图1. H-T_VAC系统的构建与表征

H-T_VAC有效清除实体瘤并激发肿瘤特异性免疫应答

在B16-OVA黑色素瘤模型中，H-T_VAC治疗（mRNA-H预免疫+VV-H瘤内注射）显著抑制了肿瘤生长。机理研究表明，该治疗不仅显著增加了肿瘤内CD8⁺和CD4⁺ T细胞的浸润，还系统性激活了免疫相关通路。更重要的是，H-T_VAC成功激发了针对肿瘤自身抗原OVA的特异性T细胞反应，并显著降低了HBsAg特异性记忆T细胞的耗竭水平，证明其能有效逆转免疫抑制微环境。

图2. H-T_VAC展现出显著的免疫治疗效果，并在B16荷瘤小鼠体内诱导出肿瘤特异性免疫记忆

H-T_VAC疗效优于传统新抗原疫苗，并能跨瘤种引发表位扩散及特异性免疫记忆

研究进一步将H-T_VAC与肿瘤突变新抗原疫苗进行头对头比较。结果显示，在B16-HBsAg模型中，H-T_VAC的治疗效果显著优于新抗原疫苗组。质谱流式分析揭示，H-T_VAC治疗组肿瘤内具有更强杀伤活性的CD8⁺ T细胞和多种树突状细胞亚群显著扩增。尤为关键的是，H-T_VAC治疗成功诱导了针对B16肿瘤自身突变新抗原的强烈T细胞免疫，其强度与病毒抗原相当，证明了其通过表位扩散实现“个体化”治疗的能力。此外，在MC38结直肠癌模型中，H-T_VAC同样表现出显著的肿瘤生长抑制效果，并实现33.3%的完全缓解率。该治疗还显著提升了肿瘤内CD8⁺ T细胞的浸润，并成功激发了对MC38肿瘤突变新抗原的特异性免疫应答，其应答强度与HBsAg标签和痘苗病毒抗原B8R所诱导的应答水平相当，进一步证实了H-T_VAC在不同肿瘤类型中引发广泛且强烈的新抗原特异性免疫反应的能力。

图3. H-T_VAC的疗效显著优于肿瘤新抗原疫苗，能有效诱导B16黑色素瘤肿瘤中突变新抗原的表位扩散

图4. H-T_VAC能显著增强免疫治疗效果，并能激发针对MC38肿瘤突变新抗原的特异性免疫记忆

H-T_VAC在低免疫原性与临床模拟模型中展现卓越疗效

在易转移的4T1乳腺癌和易复发的CT26结肠癌模型中，H-T_VAC不仅抑制了原发瘤生长，更显著降低了肺转移率和术后复发率，并赋予小鼠100%抵抗肿瘤再攻击的能力。在模拟临床晚期患者的B16F10双侧肿瘤模型和原位H22肝癌模型中，H-T_VAC同样表现出强大的治疗效果，能抑制远端未注射病毒的肿瘤生长，并将肝癌小鼠的生存率提升至80%。

图5. H-T_VAC诱导全身免疫治疗效应，抑制低免疫原性实体瘤的复发和转移

图6. H-T_VAC可诱导B16F10双侧肿瘤、B16F10肿瘤（在肿瘤建立后进行mRNA-H免疫）以及高度侵袭性原位H22肝肿瘤模型的抗肿瘤作用

小结

本研究开发的H-T_VAC系统创新性地利用病毒抗原-mRNA疫苗与溶瘤病毒标记相结合的策略，成功将机体强大的抗病毒免疫资源“挪用”于肿瘤治疗。该系统兼具强免疫原性、精准靶向性和激发内源性广谱免疫的能力，在多种难治性实体瘤中均展现出卓越的疗效与安全性，为开发“通用型”癌症疫苗提供了全新的范式与强有力的技术支撑。

全文链接：https://www.nature.com/articles/s41551-025-01555-w

主要通讯作者简介

杨勇，男，中国药科大学副校长，新药安全评价研究中心主任，教授（二级）、博士生导师，享受国务院政府特殊津贴。入选国家高层次人才特殊支持计划、“百千万工程国家级人才”和科技部“创新人才推进计划中青年科技创新领军人才”，被授予“有突出贡献中青年专家”称号。主要研究方向为肿瘤发病机制研究与新药创制，目前已在国际重要学术期刊如PNAS、Gut、Hepatology、Cancer Research等发表SCI论文70余篇，被Science，Nature reviews等期刊累计他引超过3000次；申请发明专利8项，其中已授权8项。累计承担20余项新药临床前研究，获得临床批件或备案多项。先后主持国家自然科学基金“重点项目”，“重大研究计划”，主持科技部“十二五重大新药创制专项”和“十三五重大新药创制专项” 等十余项国家级课题，获得首届江苏省杰出青年基金。

王文广，江苏省双创博士，江苏省百篇优秀博士学位论文获得者（2022年），江苏省优秀硕士学位论文指导教师（2024年），博士生导师，副研究员。2015-2021年于南京大学硕博连读，获药学博士学位。2019年-2020年于美国University of California, Riverside访学。2021年9月，加入中国药科大学基础医学与临床药学学院疫苗中心，致力于肿瘤免疫治疗的研究。目前，在Nature Biomedical Engineering（2022，2025）, Nature Communications, Journal of Controlled Release, Chemical Engineering Journal, Nano Research, Molecular Pharmaceutics等SCI期刊上发表论文。研究成果被Science, Nature Reviews, Nature Biomedical Engineering, Chemical Society Reviews, Cell Host & Microbe等国际著名期刊重点引用。主持国家自然科学基金青年、面上和江苏省自然科学基金各1项，并获得“宸安生物·青云计划”企业基金资助（全国仅十项）。