华东师范大学最新 Nature！或改写教科书

2025 年 10 月 15 日，华东师范大学翁杰敏教授团队与中国科学院生物化学与细胞生物学研究所陈德桂研究员团队合作，在国际顶级期刊《自然》上发表题为 A conserved H3K14ub-driven H3K9me3 for chromatin compartmentalization 的研究论文，首次揭示了一种在哺乳动物细胞中控制染色质分区以及近着丝粒异染色质形成、维持和稳态遗传的新机制。

一、研究背景：染色质也有「记忆」，如何传承？

在我们的细胞核中，DNA 并不是散乱存在的，而是与组蛋白一起组成「染色质」。根据染色质的结构和转录活性状态可分为常染色质和异染色质。常染色质：结构松散、转录活跃，绝大部分基因在这里转录；异染色质：结构紧密、转录沉默，分为散在分布的兼性异染色质和分布在近着丝粒区域（pericentromeric heterochromatin）、反转录转座子元件及端粒的组成型异染色质。其中近着丝粒异染色质像是染色质高级结构的「记忆存储区」，对着丝粒形成、姐妹染色体联会与分离、基因组完整性及基因转录调控至关重要。

近着丝粒异染色质及其功能（Janssen et al, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2018.）

科学家们早已知道，组蛋白修饰 H3K9me3 是维持这种「记忆」的关键。但一个长期未解之谜是：在细胞分裂过程中，这种「记忆」是如何被精确复制并传递下去的？

之前研究表明，在裂殖酵母和哺乳动物细胞中组成型异染色质的 H3K9me2 修饰和 H3K9me3 修饰分别由甲基化酶 Clr4 和 SUV39 H1/2 催化。H3K9 甲基化作为异染色质特异组蛋白修饰，一方面可招募裂殖酵母和哺乳动物中的异染色质结合蛋白 Swi6 及 HP1 定位于异染色质，并通过蛋白-蛋白相互作用招募 Clr4 和 SUV39 H1/2，促进异染色质 H3K9 甲基化。同时，Clr4 和 SUV39 H1/2 蛋白本身也含有可与 H3K9 甲基化直接结合的 Chromo 结构域，能够在识别 H3K9 甲基化的同时催化生成新的 H3K9 甲基化修饰，这种自我「读写」机制目前被认为是异染色质形成、维持和细胞分裂过程中稳态遗传的核心基础。

异染色质形成、维持和稳定遗传的核心基础：以自身为模板的「读写」机制

（Shiv I.S. Grewal. Molecular Cell. 2023.）

困扰异染色质稳态传承机理的一个问题是在裂殖酵母中，H3K9 甲基化酶 Clr4 与泛素 E3 连接酶 Cul4 等蛋白形成 CLRC 复合体。Cul4 具有催化的 H3K14 单泛素化（H3K14ub）能力，并能促进 Clr4 介导的 H3K9 甲基化，进而促进异染色质形成，但机制不明。更关键的是，哺乳动物 SUV39 H1/2 并不与 Cul4 形成复合体，也没有研究报道哺乳动物的异染色质形成和稳态遗传的机制是否与 H3K14ub 相关。

二、研究突破：找到一个关键「开关」——G2E3

面对这一科学难题，华东师范大学翁杰敏教授团队与中国科学院生化细胞研究所陈德桂研究员团队紧密合作，通过高通量筛选技术，发现了一个在细胞周期 G2/M 期特异性高表达的泛素连接酶 G2E3。它特异定位于近着丝粒异染色质区域，特异性催化近着丝粒异染色质 H3K14ub 修饰。进一步的研究发现 G2E3 催化的 H3K14ub 可增强 SUV39 H1/2 介导的 H3K9me3 修饰，G2E3 敲低或者敲除都会导致近着丝粒区域 H3K9me3 修饰的剧烈下降。

图 1：G2E3 特异性催化近着丝粒异染色质 H3K14ub，并调控 H3K9me3 的水平

通过深入研究揭示 G2E3 调控异染色质形成、维持和稳态遗传的分子机制是：在细胞有丝分裂过程中，G2E3 以 RNA 依赖的方式结合到有丝分裂早期的近着丝粒异染色质区域，催化 H3K14ub 修饰在近着丝粒异染色质沉积；甲基转移酶 SUV39 H1/2 通过其 Chromo 结构域同时识别和结合 H3K14ub 和 H3K9me3, 并且主要是通过结合 H3K14ub 定位于近着丝粒异染色质，催化 H3K9me3 修饰；同时 H3K14ub 不仅招募 SUV39 H1/2 并促进其 H3K9 甲基化酶活性，还促进后续的异染色质蛋白 HP1 的招募，从而实现近着丝粒异染色质结构在细胞有丝分裂过程中的正确形成、维持和稳态遗传。

这就好比：G2E3 如同「信号兵」，在细胞有丝分裂早期通过 H3K14ub 标记出需要沉默的染色质区域；随后，SUV39 H1/2 作为「施工队」，识别该标记并进一步实施 H3K9me3 修饰，从而维持异染色质结构的稳定；而 HP1 蛋白则扮演「巩固队」的角色，结合修饰后的区域并强化结构，确保基因沉默过程高效、稳定且不发生信息泄露。

图 2：SUV39H1/2 通过 Chromo 结构域同时识别结合 H3K14ub 和 H3K9me3 而被招募到近着丝粒异染色质

该研究的另一个重要发现是 G2E3 及其介导的 H3K14ub 不仅为近着丝粒异染色质稳态传承所必需，并且对常染色质区域的正常结构与功能来说也至关重要！G2E3 的缺失不仅严重损害了近着丝粒异染色质的结构与功能，还导致 SUV39 H1/2 和 H3K9me3 在常染色质区域广泛的异常积累，并引发广谱的转录抑制。

图 3：G2E3 敲除不仅导致近着丝粒异染色质 H3K9me3 下降，同时导致常染色质 H3K9me3 广泛上调和广谱的基因转录抑制

图 4：近着丝粒异染色质和常染色质区室化的工作模型

三、为什么能上《Nature》？

1. 解决了领域内长期悬而未决的问题。

虽然很早就知道 H3K9me3 修饰是异染色质正确形成、维持和稳态遗传的关键，但其在细胞分裂中如何被稳定「继承」一直不清楚。本研究首次在哺乳动物中揭示了 H3K14ub 驱动的 H3K9me3 修饰的维持和稳态遗传机制，填补了关键空白。

2. 揭示了一个跨物种保守的「底层逻辑」。

尽管酵母和哺乳动物使用不同的 E3 连接酶，但它们都通过「H3K14ub → H3K9me3」这一共同路径来实现近着丝粒异染色质的稳态遗传。这说明该机制在进化上高度保守，是生命体的「基础设计」。

3. 发现对整个染色质高级结构有全局性影响。

G2E3 缺失不仅影响近着丝粒异染色质，还导致 SUV39 H1/2 和 H3K9me3 在常染色质区域异常积累，引发广泛基因沉默。首次揭示该调控机制对于异染色质和常染色质正确分区及基因组的转录调控至关重要。

四、现实意义：从基础科学到疾病治疗。

该研究不仅深化了对表观遗传学的理解，也为以下方向带来潜在影响。癌症与细胞异常分裂：异染色质结构紊乱导致转座子的异常转座，基因转录异常，染色质不稳定以及细胞异常分裂，这些都与肿瘤发生密切相关；遗传性疾病：染色质结构错误可能导致染色体多态性疾病，早衰与发育异常疾病，以及神经退行性疾病；基因沉默技术的优化：为基因治疗提供新靶点与思路。

五、补充采访

1. 这项研究中最让您意外的发现是什么？

一个进化保守的组蛋白泛素化修饰被用来保证染色质结构的正确形成与稳态遗传，但在酵母细胞和哺乳动物细胞却使用了完全不同的泛素连接酶。

2. G2E3 是否与某些人类疾病（如癌症）有关联？是否有临床转化计划？

有证据表明 G2E3 与人类的肿瘤发生发展密切相关，我们拟探究其突变及异常表达如何影响表观修饰和基因组稳定性，并导致肿瘤发生发展。

3. 您如何看待表观遗传学在未来的药物开发中的潜力？

表观修饰酶及其相关调控因子是公认的多种疾病如肿瘤的治疗靶点，在药物开发中具有巨大的潜力。

4. 对于青年科研工作者，您有何建议？

黄园勇博士经历多年的刻苦努力及在多人的帮助下完成了这项艰巨的、富有创新性的工作。青年科研工作者要能静下心来，勤于思考、勇于创新。同时学校也要努力营造鼓励和支持青年科研工作者从事富有挑战性和创新性研究的氛围。

实验室成员照片

从左到右，舒雷，硕士在读；翁杰敏教授；黄园勇，博士后；李纪文副教授；常明志，博士在读。

从左到右，翁杰敏教授；黄园勇，博士后；

华东师范大学生命科学学院、上海市调控生物学重点实验室翁杰敏教授和中国科学院生物化学与细胞生物学研究所陈德桂研究员为该论文的共同通讯作者。华东师范大学附属芜湖医院博士后黄园勇、华东师范大学生命科学学院孙益梅博士（已毕业）、中国科学院生化细胞所齐红云博士（已毕业）和南通第一人民医院姜泉龙博士为该论文的共同一作。该研究得到科技部国家重点研究计划（2023YFA1800402）、国自然重点项目（31730048、81530078）、国自然青年基金（32200451）和中国博士后科学基金（2021M691032、2024M750922）的支持。以及华东师范大学「双一流」建设和奉贤区中心医院与华东师范大学联合转化医学联合研究中心等项目的支持。

翁杰敏教授系华东师范大学生命科学学院、上海市调控生物学重点实验室、华东师范大学-奉贤区中心医院转化医学联合研究中心、复旦大学附属上海市第五人民医院－华东师范大学生命科学学院转化医学联合研究中心特聘教授，长期从事表观遗传调控研究，在 DNA 甲基化修饰与组蛋白修饰调控方面取得了一系列成果，已在国外核心期刊，包括 Cell，Nature，Science, Mol. Cell，Cell Res., Nat. Commun., NAR 和 EMBO J.  等重要国际学术刊物发表论文 150 余篇，文章引用超 20000 次，2014—2024 年连续入选高被引中国学者榜单。主要学术兼职有中国细胞生物学会染色质生物学分会主任。

黄园勇，翁杰敏教授实验室博士后。从事表观遗传研究，关注异染色质形成、维持和稳态遗传的分子机制及对疾病的调控；同时也关注 DNA 甲基化稳态调控的分子机制及对疾病的调控。相关工作发表在 Nature、Oncogenesis、Nucleic Acids Research 等杂志。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09624-5

文章及图片来源：华东师范大学