北京大学合作最新Cell

基于腺相关病毒（AAV）的载体被批准用于主流医学，用于治疗色素性视网膜炎、脊髓性肌萎缩症、杜氏肌营养不良症和血友病等疾病。这些人类基因疗法的临床成功取决于AAV安全有效地转导一系列组织的能力。然而，剂量相关的毒性甚至死亡，以及高剂量相关的转基因表达显著减弱，促使人们更加深入理解AAV与宿主的相互作用的分子机制。

目前，腺相关病毒（AAV）的血清型可根据其衣壳的氨基酸序列和结构分为六个分支（A 至 F）。由于不同的血清型表现出不同的细胞/组织嗜性，因此可以靶向不同的组织/疾病群。AAV不同血清型的一个主要区别在于其衣壳与宿主蛋白（包括调控转导和组织嗜性的受体）的亲和力。例如，AAV8是一种广泛用于人类基因治疗的载体，其结构与最早发现的血清型 AAV2相似度达94%，但在免疫原性、受体结合和组织嗜性方面存在差异。

机理模式图（图源自Cell）

早期研究将蛋白聚糖确定为“主要受体”，因为它们在AAV的初始细胞表面结合中发挥作用。这些低亲和力相互作用包括AAV2的硫酸乙酰肝素蛋白多糖;AAV1、AAV4、AAV5 和 AAV6 的唾液酸;和AAV9的半乳糖。然而，现在人们了解到AAV的嗜性和特异性需要高亲和力的蛋白质相互作用。多血清型AAV 受体（AAVR）或 KIAA0319L是一种高尔基体驻留的I型跨膜蛋白，对于大多数天然和生物工程AAV血清型的转导至关重要。然而，已有报道称其他受体和宿主因子表现出血清型或细胞型特异性，AAVR非依赖性途径和血清型。因此，鉴定AAVR非依赖性途径对于改进AAV基因治疗至关重要。

该研究发现了一种腺相关病毒（AAV）的替代受体—AAVR2（CPD），其在缺乏AAVR的情况下，可恢复E分支AAV（包括 AAV8）的转导作用，并为未分类的AAV11和AAV12提供了一条独立于AAVR的专属进入通道。此外，研究团队过表达了一个最小的功能性AAVR2（miniAAVR2）以增强体内 AAV 转导，从而使低剂量的 AAV 也能达到相似的疗效。总的来说，这项研究为AAV生物学提供了新见解，并为减少与AAV载体相关的剂量相关毒性提供了临床可应用的解决方案。