Science重磅：中国团队证实，这种老药，让卵巢早衰不孕患者重获生育希望

卵巢早衰（POI）影响着约1-3%的40岁以下女性，其会导致通常被认为是不可逆的不孕，目前尚无有效疗法能恢复卵巢早衰患者的生育能力。这些患者的卵巢卵泡发育不足，通常缺乏超声可检测到的激素反应性窦卵泡。即便存在有限的残留小卵泡，在体外受精（IVF）过程中也无法对促性腺激素的外源性刺激作出反应。然而，这些小卵巢卵泡是恢复卵巢早衰患者生育能力最有希望的资源。

近日，香港大学刘奎、王天任等人在" Science "期刊上发表了一篇题为" Antifibrotic drug finerenone restores fertility in premature ovarian insufficiency "的研究论文。

这项研究通过筛选FDA已批准的药物库，发现原本用于治疗2型糖尿病相关的慢性肾病和心力衰竭的药物——非奈利酮，有望恢复卵巢早衰患者的生育能力。

具体而言，非奈利酮能够刺激老年小鼠的卵泡发育，临床试验结果显示，人类卵巢早衰相关不孕症患者口服非奈利酮治疗后，恢复了窦状卵泡发育，从而产生成熟的卵母细胞和有活力的可移植的胚胎。

图：论文截图

目前尚无临床批准的口服药物可用于卵巢早衰患者的生育能力恢复。“老药新用”是利用已知安全性的现有药物来加速新适应症的临床转化。因此，研究团队基于他们之前关于小卵巢卵泡发育调控的研究成果，建立了一个平台，并从美国 FDA 已批准的药物库中系统筛选了 1297 种化合物，最终确定，非奈利酮（Finerenone）是一种安全且可能有效的治疗 POI 相关不孕症的候选药物。

非奈利酮是一种非甾体类矿物皮质激素受体拮抗剂，通过阻断矿物皮质激素受体过度激活所引发的炎症、纤维化和氧化应激，用于治疗 2 型糖尿病相关的慢性肾病和心力衰竭。

具体来说，研究团队首次揭示了非奈利酮可促进小鼠卵巢卵泡发育，且未观察到对卵母细胞质量、早期胚胎发育或子代健康产生不良影响。

研究团队进一步开展了临床试验，14 名被确诊为卵巢早衰的不孕女性，接受了口服非奈利酮（每周两次，每次 20 毫克）治疗，她们的平均年龄为 32 岁，确诊卵巢早衰时间为 1-11 年不等，常规生育治疗对她们均已无效。

在经过 3-7 个月治疗后，结果令人振奋，所有 14 名患者均观察到卵泡发育，共有 80 个窦卵泡样结构，进行轻微卵巢刺激后，其中 8 名患者有 20 个卵泡发育至排卵前大小。更重要的是，其中 5 个已婚患者通过辅助生殖技术获得了 3 个有活力的可移植胚胎。

从机制上来说，研究团队发现，非奈利酮可减少衰老卵巢内的胶原沉积（纤维化），从而减轻由基质纤维化介导的卵泡发育限制，为卵泡激活和生长创造更适宜的微环境。

基于上述发现，研究团队进一步确定了一系列经美国 FDA 批准的口服抗纤维化药物，包括尼达尼布、芦可替尼以及其他具有明确抗纤维化活性但基于不同抗纤维化机制的药物，这些药物均能有效促进卵巢卵泡生长。这突显了这些药物重新用于治疗卵巢早衰相关不孕症的临床潜力。

非奈利酮介导的卵泡生长示意图（论文截图）

鉴于在具有不同作用机制的抗纤维化药物中进行的更广泛的验证，研究团队提出了一个新观点——卵巢基质纤维化是卵巢早衰中抑制卵泡生长的一个核心且可药物干预的病理状态。

总的来说，这项研究为非奈利酮的老药新用提供了令人信服的证据，更重要的是，它改变了我们对于卵巢早衰治疗策略的认知——从直接刺激卵泡转为改善卵巢基质的纤维化。

参考文献：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adz4075