第37篇CNS！颜宁团队合作最新Science
2026-04-27
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2026年4月23日，深圳医学科学院/深圳湾实验室颜宁，清华大学黄隽豪及闫创业共同通讯在 Science 在线发表题为“Structural N- and O-glycans revealed by high-resolution cryo-EM analysis of tubular mastigonemes”的研究论文，该研究报告了来自金藻物种Ochromonas danica的管状鞭毛体的冷冻电子显微镜结构，这些结构的分辨率为 1.8 - 2.2 埃。
在高半乳糖型和复杂 N-糖链之外，该研究还发现了一个在 Ala-Asn-Asp（AND）基序上的非标准 N-糖链。表面突起由密集的 O-糖链覆盖着 PSXX 四肽重复序列，每个重复序列上有两个糖链连接在三羟基脯氨酸上，还有一个在丝氨酸上。除了各种类型的糖及其共价修饰物之外，水分子（占已解析体积的 10%以上）和阳离子也清晰可见，并且它们介导了结构的组装。总之，该研究为研究高阶生物组装中的糖折叠提供了框架。
研究详情 研究团队将目光投向了单细胞藻类Ochromonas danica 的鞭毛体毛（一种细胞表面的丝状附属结构），利用冷冻电子显微镜（cryo-EM）技术，成功解析了其鞭毛体毛中一种管状结构（T型鞭毛体毛）的近原子分辨率（1.8-2.2埃）三维结构。这一成就如同为糖类世界开启了一台“电子显微镜”，首次以前所未有的清晰度窥见了天然糖复合物的精密构造。 高分辨率冷冻电镜解析揭示管状纤绒毛中结构N-和O-糖质 技术革命：当冷冻电镜遇见AI建模 研究的突破首先源于方法学的融合创新。面对糖链结构建模的“噩梦级”挑战，团队开发了名为 EModelG 的人工智能（AI）自动化建模管道。这个“AI助手”能够高效、准确地根据cryo-EM获得的高分辨率三维密度图，自动构建糖链的原子模型。结合质谱化学分析进行验证，这套综合工作流程解决了长期困扰糖生物学的结构解析难题。 核心发现：糖类结构的“工具箱”与“脚手架” 在惊人的分辨率下，研究揭示了T型鞭毛体毛的分子蓝图，带来三大关键发现： 多样化的糖链“工具箱”：结构图清晰地展示了多种类型的N-连接和O-连接糖链，包括一种非标准形式的N-糖链。特别重要的是，研究者首次在近原子分辨率下直接“看见”了阿拉伯糖残基及其5‘,5‘-磷酸二酯键，这种键如同“分子订书钉”，将相邻糖链交联成稳定的晶格结构，阐明了糖链组装成高级结构的化学基础。 未知蛋白质的“骨架”：结构解析出两种此前完全未知的糖蛋白。其中一种蛋白骨架呈现出规律性的重复序列，被特定的O-糖链修饰，被命名为“PSXX型”糖纤维。这为理解糖蛋白如何作为“脚手架”支撑复杂糖结构提供了模板。 结构与功能的关键“介质”：高分辨率图谱还揭示了一个广泛且高度有序的水分子网络，其体积占整个结构模型的10%以上。这些水分子并非无序存在，而是构成了稳定结构与行使功能所必需的氢键网络，是理解糖类生物功能的又一关键。 深远意义：确立新模式与打开新视野 这项研究的意义超越了一个特定结构的解析。它成功将奥克罗莫纳斯·丹卡确立为研究“糖类的序列-结构-功能关系”的理想模式生物。更重要的是，它所建立并验证的“高分辨冷冻电镜成像 + AI自动化建模 + 质谱验证”综合工作流程，为系统性解析各种复杂天然糖类结构铺平了道路。这项突破性进展，标志着糖生物学正从“化学组成分析”迈入“高分辨率结构生物学”的新时代，为未来开发基于糖结构的药物、疫苗和生物材料奠定了坚实的分子基础。 深圳医学科学院创始院长、深圳湾实验室主任颜宁，清华大学生命学院博士生黄隽豪、副教授闫创业为本文的共同通讯作者。黄隽豪、水木学者陶慧、陈晟为本文共同第一作者。科研助理崔亚华、博士生徐艺然为研究工作做出了重要贡献。深圳医学科学院生物结构解析平台、高性能计算平台提供了电镜数据采集和计算支撑。实验的质谱鉴定工作得到了清华大学蛋白质化学与组学平台、深圳医学科学院人类免疫学研究所盛心磊研究员的支持。本研究得到了国家自然科学基金“破译生命的糖质密码”重大研究计划，国家自然科学基金青年学生基础研究项目，北京生物结构前沿研究中心与清华-北大生命科学联合中心的经费支持。同时，特别感谢鹏瑞基金会捐赠的“迈瑞教授”经费对颜宁研究工作给予的支持。 
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aef4958
颜宁院士已发表37篇CNS！
2009 年 11 月，团队在 Nature 期刊发文，解析了甲酸转运蛋白 FocA 的结构，并揭示了一个五聚体水通道蛋白样通道。 2010 年 4 月，团队在 Cell 期刊发文，解析了秀丽隐杆线虫凋亡体的晶体结构，发现 CED-4 蛋白以八聚体（octameric）形式组装，形成一个碗状结构。 9 月，团队在 Nature 期刊发文，解析了岩藻糖转运蛋白外向开放构象的结构。 2011 年 3 月，团队在 Nature 期刊发文揭示了尿嘧啶转运蛋白 UraA 的结构与机制。 2012 年 1 月，团队在 Science 期刊发文解析了 TAL 效应器对 DNA 序列特异性识别的结构基础。 5 月，团队在 Nature 期刊发文解析了 NaChBac 电压门控钠通道直系同源物的晶体结构。 10 月，团队在 Nature 期刊发文解析了葡萄糖转运蛋白 GLUT1-4 的细菌同源物的晶体结构。 2013 年 10 月，团队在 Nature 期刊发文解析了 PPR 蛋白对单链 RNA 模块化识别的结构基础。 2014 年 5 月，团队在 Nature 期刊发文解析了人类葡萄糖转运蛋白 GLUT1 的晶体结构。 12 月，团队在 Nature 期刊发文解析了近原子分辨率下兔兰尼碱受体 RyR1 的结构。 2015 年 7 月，团队在 Nature 期刊连发两篇，一篇揭示了葡萄糖转运蛋白配体识别与转运的分子基础。 同月，团队在 Science 期刊发文解析了一类分支杆菌中 Insig 同源蛋白 MvINS 的高分辨率晶体结构，并揭示了人源 Insig 蛋白感受调控细胞内固醇类分子水平的生化机制；第二篇 Science 解析了电压门控钙通道 Cav1.1 复合物的结构。 2016 年 5 月，团队在 Cell 期刊发文解析人源 NPC1 蛋白结构，并揭示其介导胆固醇转运和埃博拉病毒入侵的分子机制。 8 月，团队在 Nature 期刊发文解析了 3.6 埃分辨率下电压门控钙通道 Cav1.1 的结构。 9 月，团队在 Science 期刊发文解析了 2 型兰尼碱受体 RyR2 门控机制的结构基础。 2017 年 2 月，团队在 Science 期刊发文解析了近原子分辨率下真核电压门控钠通道的结构。 7 月，团队在 Cell 期刊发文报道电鳗 NaV1.4-β1 复合体近原子分辨率结构。 6 月，团队在 Cell 期刊发文人源脂质转运膜蛋白 ABCA1 近原子分辨率结构。 2018 年 6 月，团队在 Science 连发两篇解析了人 Patched1 识别 Sonic Hedgehog 的结构基础；以及动物毒素调控电压门控钠通道的结构基础。 9 月，团队在 Science 期刊发文揭示人源电压门控钠通道 Nav1.4 与 β1 亚基复合物的结构。 2019 年 2 月，团队在 Science 期刊连发两篇解析了人源钠通道 Nav1.2 与特异性阻断毒素 μ-芋螺毒素 KIIIA 复合物的冷冻电镜结构和人源 Nav1.7 通道与辅助亚基及动物毒素复合物的结构。 5 月，团队在 Cell 期刊发文揭示了哺乳动物电压门控钙通道配体调控的分子基础。 7 月，团队在 Nature 期刊发文揭示了钙调蛋白对心脏兰尼碱受体 2 调控的结构基础。 11 月，团队在 Nature 期刊发文揭示了人 Cav3.1 未结合态及拮抗剂结合态的冷冻电镜结构。 2020 年 5 月，团队在 Nature 期刊连发两篇揭示了人二酰甘油 O-酰基转移酶 1 的结构与作用机制；以及人 ACAT1 催化及底物特异性的结构基础。 8 月，团队在 Cell 期刊发文揭示了抑制恶性疟原虫糖摄入的结构基础。 6 月，团队在 Cell 期刊发文解析胆固醇进入细胞的分子机制。 2021 年 1 月，团队在 Science 期刊发文解析了人源 Scap 与 Insig-2 复合物的结构，并揭示了固醇类分子如何调控二者的相互作用。 7 月，团队在 Nature 期刊发文揭示镇痛药齐考诺肽阻断人类 N 型钙离子通道 Cav2.2 的分子结构基础。 2022 年 11 月，团队在 Cell 期刊发文揭示了丙肝药物与抗心律失常药物联用导致严重副作用的结构基础。 2023 年 11 月，团队在 Cell 期刊发文揭示药物调控钙离子通道 Cav1.2 高分辨结构。 2024 年 3 月，团队在 Cell 期刊发文揭示聚糖介导生物复杂构造组装的分子机制。 2026 年 4 月，团队在 Science揭示金藻物种Ochromonas danica的管状鞭毛体的冷冻电子显微镜结构，这些结构的分辨率为 1.8 - 2.2 埃。
