IF=81！压力为什么会让人越来越焦虑？王福俤/闵军霞/王卓团队揭示神经元—星形胶质细胞“铁信号”机制

焦虑障碍影响全球超过四分之一人口，但现有药物主要作用在单胺能系统上，约四成患者应答不佳。为什么慢性压力能重塑神经回路、诱发焦虑，一直是个谜。

2026年10月15日，浙江大学王福俤/闵军霞、华南理工大学王卓等团队在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表题为“Rescuing anxiety by targeting the neuronal-astrocytic iron signaling axis in male mice”的研究论文，该研究给出了一条此前完全没人走过的路线：压力不是通过神经递质，而是通过“劫持铁代谢的细胞对话”来引发焦虑。

关键点在于大脑铁代谢不只是“每个神经元管好自己的铁”。星形胶质细胞包裹着突触末端，是神经回路的重要调节者。研究发现，慢性应激会启动一条跨细胞信号链：应激激活的mPFC锥体神经元释放HMGB1，HMGB1结合邻近星形胶质细胞的TLR4受体，刺激星形胶质细胞分泌hepcidin——一种经典铁调控激素。hepcidin再“逆行”作用于vHip→mPFC轴突末端的铁外排蛋白FPN，将其降解。突触前铁外流被切断后，投射神经元内铁积累，通过铁依赖性机制增强内在兴奋性，小鼠就表现出焦虑样行为。

文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

这条新机制被命名为“逆行性铁突触神经胶质耦合”：神经元活动通过星形胶质细胞介导的代谢信号，反向调控另一神经群体的铁外排和兴奋性——独立于经典突触传递。研究者用鼻内给予HMGB1/TLR4拮抗剂，能恢复突触铁流动，在应激诱导和先天高焦虑两种模型中均减轻焦虑。

这项工作的范式意义很明确：大脑铁代谢不应只被看作“细胞内稳态”，而是一种细胞间的社会协调网络。铁外排蛋白FPN在海马-前额叶轴突末梢被邻近胶质细胞“遥控”，这个概念把铁代谢、突触可塑性和应激病理性连接了起来。转化上，HMGB1-TLR4-hepcidin-FPN轴提供了不同于单胺系统的治疗入口，鼻内给药路径也相对友好。

边界要说得清楚：目前证据来自雄性小鼠慢性束缚应激模型，人类焦虑障碍的胶质-神经元铁对话是否同路，还需要临床验证；铁积累如何具体通过“铁塑性”增强神经元兴奋性，分子细节仍待补全；HMGB1在炎症、细胞核信号里有多重角色，拮抗剂的长期安全性也要观察。但“用铁代谢的细胞社交来理解压力与焦虑”，确实打开了一条新的致病视角和治疗想象空间。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02921-z