Nat Neurosci | 大脑胆固醇“堵车”会诱发帕金森？南京医科大学曹磊/鲁明等揭示ABCA1转运失调驱动神经退行

帕金森病（PD）是仅次于阿尔茨海默病的第二常见进行性神经退行性疾病，不成比例地影响老龄人群。在病理上，PD表现为黑质致密部多巴胺能（DA）神经元变性以及富含α-突触核蛋白的路易小体的神经元内沉积。在临床上，左旋多巴仍然是缓解运动症状的多巴胺替代治疗的基石，但其长期疗效因治疗反应减弱和不良反应而受损。目前，尚无获批疗法能够阻止或逆转PD进展。为此，阐明PD发病机制并开发疾病修饰干预措施是PD研究的紧迫优先事项。PD患者外周胆固醇代谢改变已有记录，但血清胆固醇水平与PD风险之间的流行病学关联仍存在争议。相反，尽管PD中脑胆固醇代谢表征不完全，但来自模型系统的有力证据表明脑胆固醇积累加剧PD病理。关键的是，血脑屏障将脑胆固醇池与外周循环隔离，使大脑胆固醇稳态自主。这些观察提出脑胆固醇稳态失调作为PD发病机制的关键贡献因素和有前景的治疗前沿。

大脑含有体内最高的胆固醇浓度，约占全身总胆固醇的20%。星形胶质细胞是脑内从头胆固醇合成的主要来源。值得注意的是，旨在抑制脑胆固醇合成的血脑屏障渗透性他汀类药物临床试验未产生治疗获益，反而矛盾地加速PD患者DA神经元丢失。这种损害可能反映星形胶质细胞向神经元胆固醇递送受损，鉴于成年期神经元合成能力极小。相反，神经元胆固醇超载通过加速α-突触核蛋白聚集促进神经退行性变。总之，这些发现暗示异常胆固醇转运而非合成是PD进展的关键驱动因素，提示其治疗靶向可恢复胆固醇稳态。

图1.PD患者和PD小鼠模型脑胆固醇合成和转运异常（摘自Nature Neuroscience）

ABCA1是一种介导星形胶质细胞胆固醇外流的膜转运蛋白，成为脑胆固醇稳态的关键调节因子。ABCA1多态性构成阿尔茨海默病的遗传风险因素，其中星形胶质细胞来源胆固醇促进淀粉样蛋白-β生成和斑块沉积。相反，在亨廷顿病中，星形胶质细胞胆固醇产生和转运减少构成发病机制的基础，而ABCA1增强赋予神经保护。除其经典质膜作用外，ABCA1定位于溶酶体，调节衰老——这一过程牵涉神经退行性变。因此，ABCA1代表脑胆固醇稳态与神经退行性疾病广泛相关性的枢纽。然而，其在PD发病机制中的功能仍未定义，需要研究其在细胞间和细胞内胆固醇转运中的作用。

利用基因型-组织表达（GTEx）数据库，作者发现ABCA1在正常人脑黑质和纹状体中高表达，这些区域在PD中表现出选择性脆弱性。此外，ABCA1表达在死后PD脑黑质和已建立的PD模型中升高，区域分析揭示脆弱黑质和纹状体回路中的优先改变。通过整合区域表征、体外和体内机制研究以及计算配体筛选，作者鉴定星形胶质细胞和神经元ABCA1对PD发病机制的不同贡献。作者证明星形胶质细胞ABCA1促进胆固醇外流，促成神经元胆固醇超载，而神经元ABCA1定位于溶酶体并促进病理性胆固醇输入，导致溶酶体胆固醇积累、自噬流受损和α-突触核蛋白病理。ABCA1的遗传或药理学抑制减轻体内神经退行性变，突出ABCA1介导的胆固醇失调作为PD的潜在治疗靶点。

参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41593-026-02487-7