运动须适量，罗湘杭/彭慧团队揭示过度运动损害认知功能的新机制
2025-12-12
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iNature
过度运动会损害认知功能，但其潜在机制仍不清楚。
2025年12月3日，中南大学罗湘杭、彭慧共同通讯在Cell Metabolism（IF=30.9） 在线发表题为“Excessive vigorous exercise impairs cognitive function through a muscle-derived mitochondrial pretender”的研究论文，该研究发现过度剧烈运动诱导的乳酸积累刺激肌肉分泌线粒体衍生的囊泡(MDV)，导致认知障碍。
研究人员表明，这些MDV(命名为otMDVs)的特点是高mtDNA水平和表面标志PAF。它们倾向于迁移到海马神经元中，取代内源性线粒体并引发突触能量危机。从机理上讲，otMDVs释放mtDNA，激活驱动蛋白家族成员5的cGAS-STING依赖性抑制，阻止海马线粒体向突触运输。同时，otMDV标记PAF与突触融合蛋白合作占据线粒体锚定位点，削弱突触能量供应。用PAF中和抗体阻断otMDVs向海马的迁移可减轻过度剧烈运动引起的突触丢失和认知功能障碍。值得注意的是，人类研究将高循环otMDV水平与认知障碍联系起来。总之，该发现揭示了一种独特的肌肉来源的MDV亚群，它取代了海马线粒体并破坏了它们的功能，导致认知能力下降。
锻炼作为一种预防疾病和促进健康的策略已被广泛接受，包括对大脑结构和功能的益处，可以缓解与年龄相关的认知能力下降。然而，锻炼和健康之间的剂量反应关系遵循一条倒J形曲线:过度负荷会导致不良后果，如肌肉疲劳和心血管功能障碍。值得注意的是，几项临床调查表明过度锻炼和认知能力下降之间存在关联。然而，其潜在机制仍基本未知。
突触丢失代表了认知能力下降的早期病理特征。鉴于其大量的能量需求，突触依赖于局部线粒体产生ATP。由KIF5介导的线粒体运输和由SNPH介导的突触锚定对维持这种能量供应都至关重要。任一过程的中断都会导致能量不足，从而损害突触功能并导致认知能力下降。然而，外部因素如何影响这些突触前线粒体动力学仍不清楚。
机理模式图（图源自Cell Metabolism ）
线粒体衍生囊泡(MDV)是选择性包装线粒体片段而不是完整线粒体的细胞外小泡。它们在细胞通讯和线粒体质量控制中的作用越来越受到各个领域的关注。研究表明，来自应激脂肪细胞的MDV可以转移受损的线粒体成分，触发心脏抗氧化防御。在癌症中，MDV通过运输调节细胞代谢和应激反应的线粒体信号来影响肿瘤生长和免疫反应。在神经系统中，对MDV的研究正在兴起，越来越多的证据支持它们在神经元健康中的重要性。然而，外周组织(如肌肉)中MDV对海马的潜在影响在很大程度上仍未得到检验。
在这项研究中，研究人员发现了一种新的肌源性囊泡(otMDV ),其特征是高mtDNA水平和PCNA相关因子(PAF)的表面表达，并受转录激活因子5 (ATF5)乳酸化的调节，导致过度剧烈运动诱导的认知功能障碍。在迁移到海马神经元后，otMDVs通过激活mtDNA-cGAS-STING通路并占据PAF的锚定位点来触发突触丢失。这可以用中和PAF的抗体来对抗。这些发现强调了对平衡锻炼方案的迫切需要，以减轻其对大脑健康的潜在不利影响。
