IF=20！浙江大学张园园/王青青/周以侹合作取得新进展
2025-12-12
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iNature
哺乳动物不育-20样激酶1 （MST1）是Hippo信号通路的核心组成部分。先前对24例MST1缺乏症患者的研究显示，超过一半的患者出现气道高反应性和特应性皮炎的症状，还发现过敏患者和过敏性哮喘小鼠模型中MST1表达显著降低，提示MST1异常表达可能与过敏性疾病广泛相关。然而，MST1与过敏性疾病相关的具体机制尚不清楚。
2025年12月8日，浙江大学张园园，王青青及周以侹共同通讯在Cellular & Molecular Immunology（IF=20）在线发表题为“MST1 bridges LYN and SHP-1 to suppress FcεRI-mediated mast cell activation and allergic responses”的研究论文，该研究发现Mst1-/-小鼠表现出加剧的IgE介导的过敏反应，包括被动的全身和皮肤过敏反应。更有趣的是，用Mst1-/-骨髓源性肥大细胞（BMMCs）重建的肥大细胞缺陷KitW-sh/W-sh小鼠也表现出加重的IgE介导的超敏反应和肥大细胞依赖性哮喘。MST1缺乏显著促进FcεRI刺激的BMMCs的炎症细胞因子产生、细胞脱颗粒和细胞内钙动员。
在机制上，MST1促进SRC同源结构域含酪氨酸磷酸酶1 （SHP-1）介导的LCK/ YES相关蛋白酪氨酸激酶（LYN）在Y397位点的去磷酸化，从而抑制FcεRI信号传导。免疫共沉淀研究显示MST1作为支架分子以激酶活性无关的方式增强SHP-1和LYN之间的相互作用。
两种患者衍生的突变体表现出细胞内蛋白表达水平显著降低和LYN-SHP-1相互作用受损。总之，该研究揭示了MST1通过防止肥大细胞介导的超敏反应在维持免疫稳态中的非典型作用。这可能解释了MST1缺陷患者对过敏性疾病的易感性增加。
过敏性疾病是一组以免疫系统对环境过敏原过敏为特征的疾病。过敏性疾病，包括特应性皮炎（AD）、过敏性鼻炎（AR）和过敏性哮喘，影响着全球数十亿人，对公共卫生构成重大挑战。过敏性疾病的遗传率估计在哮喘的35%-95%之间，AD的71%-84%之间，AR的33%-91%之间，这表明遗传因素在其发病机制中起重要作用。全基因组关联研究（GWASs）同样发现了与过敏性疾病相关的多个基因组位点和遗传变异。了解这些基因变异对过敏性疾病的确切影响是一个主要的持续焦点。
肥大细胞（MCs）在IgE依赖性过敏反应中起关键作用。激活后，MCs释放预先形成的介质，如组胺、乳化酶和胰蛋白酶，以及新合成的脂质介质、趋化因子和炎症细胞因子。这些生化反应引起典型的过敏症状，如瘙痒、打喷嚏和咳嗽。高亲和力免疫球蛋白E （IgE）受体FcεRI是肥大细胞活化的主要受体。IgE-FcεRI复合物的变应原交联触发LCK/YES相关蛋白酪氨酸激酶（LYN）磷酸化FcεRI中基于酪氨酸的免疫受体激活基序，随后是脾酪氨酸激酶（SYK）的募集和激活。
SYK磷酸化了几个接头蛋白，包括T细胞活化的连接子（LAT）和含有SH2结构域的白细胞蛋白76 kDa (SLP76)，形成广泛的信号复合物，最终导致血管活性介质、酶和细胞因子的胞外分泌。一些靶向细胞内激酶的小分子抑制剂，如SYK和BTK，已被开发用于治疗肥大细胞驱动的疾病。然而，对FcεRI信号的负调节因子的了解仍然不完整。
哺乳动物不育20样激酶1 （MST1）是Hippo信号通路的关键组成部分。它的主要功能是决定器官大小和组织稳态。MST1缺乏症是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，可导致原发性免疫缺陷综合征，并导致人类和小鼠反复发生细菌、病毒和念珠菌感染。根据BioGPS基因表达图谱数据库，MST1在MCs中高表达，在IgE刺激后显著降低。值得注意的是，在24例MST1缺乏症患者中，超过一半的患者出现支气管高反应性和特应性皮炎。这些发现提示MST1可能是肥大细胞活化和过敏性疾病的负调节因子。然而，确认这一具体作用需要进一步调查。
该研究发现MST1是肥大细胞介导的过敏反应的一个以前未被识别的抑制因子。MST1作为支架，将LYN连接到酪氨酸磷酸酶src -同源结构域的酪氨酸磷酸酶-1 （SHP-1）。该研究结果表明MST1在负调控FcεRI信号通路中具有激酶独立的功能，这有助于我们理解MST1缺陷患者对变应性疾病的易感性增加。
