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商业化的自体抗 CD19 嵌合抗原受体 T 细胞疗法对 B 细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病有效,但受到个性化生产、高成本以及嵌合抗原受体随机插入基因组的风险的限制。2025年8月27日,海军军医大学徐沪济独立通讯在Nature Medicine 在线发表题为“Allogeneic CD19-targeting T cells for treatment-refractory systemic lupus erythematosus: a phase 1 trial”的研究论文。该研究开发了 YTS109,这是一种低免疫同种异体 T 细胞产品,采用 CRISPR-Cas9 基因工程改造,可敲除 TRAC、PD1、HLA-A、HLA-B 和 CIITA,并将靶向 CD19 的合成 TCR 和抗原受体 (STAR) 精确整合到 TRAC 基因座中,从而实现生理性 TCR 样信号传导。作为一项多疾病队列试验的一部分,该研究纳入了所有五例患有严重难治性系统性红斑狼疮 (SLE) 并发狼疮性肾炎的患者,他们接受了淋巴细胞清除治疗,随后以每公斤体重 3×106 个 STAR+ T 细胞的剂量接受 YTS109 治疗。主要终点是第 3 个月的安全性和 SLE 反应指数 4。次要终点包括至第 6 个月的临床缓解和生活质量结果。YTS109 耐受性良好,仅有轻度细胞因子释放综合征,无移植物抗宿主病。SLE 队列中的所有 5 名患者在第 3 个月均达到了 SLE 反应指数 4 的反应,并持续到第 6 个月。5 名患者中有 4 名的 SLE 疾病活动评分快速持续降低(第 6 个月平均 31.30–5.35),而 1 名患者在第 6 个月出现轻度难治性发作。输注后 6 个月,5 名患者的所有四种仪器均观察到生活质量改善。肾活检进一步证实了炎症的消退和组织修复。这些结果表明 YTS109 诱导免疫重置和临床缓解,包括肾脏结构修复,可能为患有严重狼疮性肾炎的难治性 SLE 提供一种有希望的治疗方法,有待进一步验证。 ClinicalTrials.gov注册号:NCT06379646。
嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞疗法已成为一种前景光明的疗法,在治疗 B 细胞相关的严重自身免疫性疾病方面展现出显著疗效。值得注意的是,一系列研究报告显示,接受自体抗 CD19 CAR-T 细胞治疗的难治性系统性红斑狼疮 (SLE) 患者获得了显著且持续的临床缓解。然而,自体 CAR-T 细胞疗法面临着巨大的挑战,尤其是其漫长的制备过程和高昂的成本。此外,采集自体 T 细胞用于CAR-T 细胞制备通常需要患者停止接受免疫抑制性抗风湿治疗约 1 个月,这会带来重大健康风险,并增加病情进展的危重患者制备或治疗失败的可能性。此前,作者报道了使用现成的、源自健康供体的同种异体抗CD19 CAR-T细胞,该细胞在治疗重症、难治性、免疫介导的坏死性肌病或弥漫性系统性硬化症患者方面表现出临床疗效。系统性红斑狼疮(SLE)并发狼疮性肾炎(LN)是亟待满足的医疗需求,对患者预后具有重大影响。现有疗法通常仅能获得轻微缓解,导致相当一部分患者病情持续活跃。尽管已获得最佳治疗,但肾脏疾病进展的风险凸显了对更有效的疗法的迫切需求,这些疗法能够预防肾脏疾病恶化并阻止病情进展。据报道,一种基于T细胞受体(TCR)复合物的嵌合抗原受体,称为合成TCR和抗原受体(STAR),在临床前实体瘤模型中,与传统CAR-T细胞相比,可增强抗原敏感性、增殖和持久性,同时降低功能障碍和毒性。体外研究表明,STAR-T 细胞对低肿瘤新抗原密度的癌细胞表现出更强的细胞毒性,并在小鼠模型中表现出更好的肿瘤控制效果。临床前数据还表明,STAR 结构可能比传统的 CAR-T 细胞更能增强复发/难治性B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL) 的抗白血病活性。这些发现支持进一步研究 STAR-T 细胞作为难治性疾病的潜在有效治疗方法。在此临床前研究的基础上,该研究启动了同种异体抗 CD19 STAR-T 细胞 (YTS109) 在重度难治性系统性红斑狼疮 (SLE) 和狼疮性肾炎 (LN) 患者中的首次人体应用(NCT06379646)。该研究评估了临床结果和机制效应,旨在探索 STAR-T 细胞在存在重大未满足医疗需求的环境中治疗潜力。图1 同种异体CD19靶向STAR-T细胞产品(YTS109)的研究流程图及生成和表征(图源自Nature Medicine)https://www.nature.com/articles/s41591-025-03899-x