南方科技大学，Science！

研究背景

碳环结构因其分子刚性在有机合成中至关重要。虽然周环反应是构建复杂分子的核心工具，但传统的骨架重组方法在同时实现高普适性和卓越立体选择性方面仍面临巨大挑战。因此，开发新型周环反应以构建通用的骨架重构平台，对于合成复杂的饱和环系具有深远意义。

关键问题

目前，周环反应的开发主要存在以下问题：

1、协同重排反应的禁阻限制

I型双向迁移重排涉及两个σ-键的同步迁移，但受Woodward-Hoffmann规则限制，此类过程在热力学上往往是禁阻的，导致其在有机合成中的应用远少于其他周环反应。

2、普适性与选择性的兼顾难题

现有的饱和环缩环过程难以在保持广泛官能团兼容性的同时，实现对复杂立体中心（尤其是手性季碳中心）的精准且可编程的控制。

新思路

有鉴于此，南方科技大学董哲和余沛源等人报告了一类被称为 “三向重排”的周环反应，其中三个σ-键的断裂与两个σ-键及一个π-键的形成在单一过渡态中同步完成。在这种机理模式下，环氧化合物中的碳-氧键在有机硼试剂的介导下被立体选择性地转化为碳-碳键。环氧环烷烃经历了高度化学、区域和立体选择性的碳迁移，从而生成具有广泛普适性的缩环产物。该策略还实现了线型环氧底物的对映选择性1,2-氢迁移。将此缩环方案与[4+2]环加成相结合，为模块化立体选择性构建复杂环戊烷提供了一种独特的“[4+2–1]”策略。

技术方案：

1、开发了立体特异性缩环反应

研究团队利用反式柠檬烯环氧化合物，通过硼-锌转金属作用实现立体特异性缩环反应，产率75%，立体选择性>20:1，揭示协同周环反应机制。

2、评估了底物范围和立体特异性

该方法普适性强，适用于多种环氧化合物，实现了高保真手性传递和立体选择性转化，可处理复杂体系，引入手性季碳中心。

3、展示了合成应用与后期分子编辑

作者提出“[4+2–1]”策略将六元环转化为五元环，实现复杂环系构建和天然产物改造，产物可参与多种反应，提升了分子复杂度和多样性。

技术优势：

1、首次提出了“三向重排”概念

作者通过机理引导设计，成功将双向迁移与消除步骤融合，实现了涉及六个电子参与、六个化学键同时变化的独特周环过程。

2、开发了高效的[4+2-1]合成范式

将成熟的Diels-Alder反应与该缩环技术偶联，实现了从六元环到五元手性环系的快速、立体特异性转化，攻克了复杂环戊烷和吡咯烷的合成难题。

技术细节

反应开发与条件优化

研究团队以反式柠檬烯环氧化合物为模型底物，系统探索了立体特异性缩环反应的可行性。初步实验证实，二硼代甲烷盐能区域选择性地打开三取代和二取代的环氧化物，形成关键的五元双环硼酸盐中间体。随后对重排步骤的优化发现，仅依靠加热无法触发反应，而引入锌盐（特别是三氟甲磺酸锌）配合四丁基溴化铵（TBAB），能以75%的产率和极高的立体选择性（>20:1 dr）得到含有季碳中心的缩环产物。这一突破的关键在于硼-锌转金属作用：锌盐不仅作为路易斯酸，更通过转金属化生成的有机锌中间体驱动了三向重排过程。DFT计算进一步揭示，该重排涉及三个σ键的断裂与三个新键（2个σ键和1个π键）的同步形成，且过渡态表现出明显的双环离域芳香性（NICS值从-3.8 ppm显著降至-7.7 ppm），证实了其协同周环反应的本质，而非经过不稳定的碳正离子路径。

图  用于使骨架重组成为可能的三向异性重排的机制导向设计

图  有机硼使能的内环环氧环收缩的范围

底物范围评估与立体特异性

该方法展现了极广的普适性，适用于各种取代模式的环氧环己烷、四氢吡喃、哌啶及环庚烷衍生物。研究强调了该反应的 “立体可编程”特性：起始环氧化合物的立体构型直接决定了最终产物的非对映异构，实现了 chirality transfer（手性传递）效率接近100%的高保真转化。例如，1,2-二取代环氧化物的重排表现出区域收敛性，无论初始区域异构体比例如何，最终均能得到单一的立体异构产物。此外，迁移基团的范围从烷基成功扩展至炔基和氢原子。在线性环氧化物的1,2-氢迁移实验中，该体系能够以超过95%的对映选择性保持率将C-O键转化为含烯丙基手性中心的C-C键，且能耐受氯、溴、三氟甲基、硫唑等多种敏感官能团。这种高度的化学和立体选择性使其能够处理如薄荷酮、雌酮衍生物等复杂系统，精准引入手性季碳中心。

图  手性1，1-二取代环氧化物的不对称选择性氢化物迁移范围

图  骨架重排在Diels-Alder [4+2]环加成和天然产物后期环编辑中的应用

合成应用与后期分子编辑

为了展示该技术的实用价值，研究者提出了 “[4+2–1]”策略，将成熟的Diels-Alder反应生成的六元环直接转化为更难构建的复杂五元环。通过此方法，可以从简单原料出发，快速构建1,2,4-三取代环戊烷和2,4-二取代吡咯烷，甚至能实现对稠环系统（如[4.3.0]双环壬烷）的精确立体控制。在天然产物后期编辑方面，该方法成功将雄甾烯二酮等类固醇衍生物的A环进行缩环改造，引入了难以通过其他途径构建的拥挤季碳中心。此外，产物中的烯基硼酸酯基团作为一个通用的分子锚点，可进一步参与钯催化的Suzuki偶联、铑催化的不对称加成及同系化反应，极大提升了分子的复杂度和多样性。这种从六元环到五元环的“缩减”逻辑，不仅补全了骨架重塑的工具箱，也为药物发现中的骨架编辑提供了全新的周环反应范式。

图  产品衍生化和机理研究

展望

本研究通过开发三向重排反应，成功建立了一个普适且高度立体选择性的饱和环编辑平台。该技术不仅解决了传统缩环反应在立体控制上的局限，还通过创新的[4+2-1]策略极大提升了复杂五元环系的构建效率。这一发现标志着周环反应家族的进一步扩张，并为利用协同重排逻辑驱动复杂分子合成和后期骨架编辑提供了新的范式。

参考文献：

YUAN NIU, et al. Leveraging triatropic rearrangements for stereoselective skeletal reshuffling. Science, 2026, 391（6781）：171-178

DOI: 10.1126/science.adw3340

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adw3340