余金权，Nature Chemistry！

研究背景

桥环双环骨架在医药和材料科学领域具有极高的应用价值。尽管狄尔斯-阿尔德 [4+2] 环加成反应是构建此类结构的经典方法，但该反应长期受限于环状 1,3-二烯底物的获取难度。利用廉价易得的饱和脂肪酸通过多重 C(sp3)–H 官能团化原位生成二烯，是合成化学领域亟待攻克的重大挑战。

关键问题

目前，桥环双环骨架的合成主要存在以下问题：

1、脂肪族原料多重活化难题

在单一催化体系中实现四个 C(sp³)–H 键的精准断裂与缝合极具挑战，特别是对于简单脂肪族底物，需克服极高的动力学障碍并实现精确的选择性控制。

2、级联反应中的选择性控制瓶颈

在涉及脱氢、脱羧及环加成的复杂级联反应中，极易产生烯烃官能团化等副反应。如何控制区域选择性及内型（endo）选择性，以高效构筑特定桥环骨架是核心技术瓶颈。

新思路

有鉴于此，斯克里普斯研究所余金权等人展示了一种催化系统，该系统使丰富的环状羧酸能够以正规狄尔斯-阿尔德方式与亲二烯体耦合，具有排他性的区域选择性，从而构建桥环双环支架。机理研究表明，吡啶-吡啶酮配体在环状羧酸的 β,γ-脱氢、协同脱羧过程以及随后的区域选择性 β-氢消除中起着至关重要的作用，这是通过精确控制钯和环状羧酸的电子分布以及它们之间的空间相互作用实现的。原位生成的二烯迅速被各种亲二烯体拦截，提供具有排他性内型选择性的桥环双环基团。值得注意的是，β-、γ- 和 δ-亚甲基 C(sp³)–H 键在一种催化剂的控制下实现了排他性的区域选择性官能团化。

技术方案：

1、开发了Diels-Alder反应体系

研究发现五元吡啶-吡啶酮配体L10促进亚甲基C-H活化，以廉价碱式碳酸铜替代银盐作氧化剂，产率提升至76%，显著降低成本并提升实用性。

2、探索了底物普适性

该方法适用于五至七元环羧酸，兼容多种取代基并保持高区域选择性，成功制备镇静剂及雄激素受体拮抗剂衍生物，药物修饰潜力巨大。

3、展示了产物的合成转化与衍生化

狄尔斯-阿尔德产物可通过LiAlH₄或NaBH₄选择性还原，双键经环氧化或加氢实现多样化转化，从简单羧酸快速构建复杂生物活性分子库。

4、深入揭示了反应的微观机理

DFT计算揭示反应经β,γ-脱氢、配体辅助脱羧生成η³-烯丙基钯配合物，双功能配体稳定过渡态，空间位阻确保区域选择性，实现了高效三步级联。

技术优势：

1、提出了创新的配体驱动策略

研究开发了双功能吡啶-吡啶酮配体，首次实现了由单一催化剂介导的三重 C(sp³)–H 活化与级联协同脱羧，成功将饱和环状羧酸转化为高附加值的桥环化合物。

2、开发了高效且经济的催化体系

作者成功使用廉价的铜盐氧化剂（Cu₂(OH)₂CO₃）替代昂贵的银盐，显著降低了反应成本，并展示了对超过 576,000 种潜在商业底物及多种生物活性分子的卓越兼容性。

技术细节

反应体系的优化与催化剂开发

研究团队首先通过 α-甲基环己烷羧酸与马来酰亚胺的反应来评估潜在的二烯前体转化率。在配体筛选阶段，发现双齿吡啶酮类配体对于促进亚甲基 C-H 活化至关重要。实验对比显示，五元环双齿螯合配体的活性显著优于六元环类似物。经过精细调整，最终确定的最优催化体系由 Pd(MeCN)₂Cl₂ 催化剂和五元吡啶-吡啶酮配体 L10 组成，并配以 HFIP（六氟异丙醇）作为溶剂。最令人惊喜的发现是在氧化剂的选择上，传统上此类反应需依赖昂贵的银盐（如 Ag₂CO₃），但本研究发现廉价的碱式碳酸铜（Cu₂(OH)₂CO₃）能同样有效地驱动催化循环，将产率提升至 76%。这种对铜氧化剂的成功应用，不仅降低了成本，也提升了该反应在大规模合成中的实用性。

图  C-H活化使饱和羧酸的Diels-Alder反应

广泛的底物普适性探索

该方法展示了极其广泛的应用范围，能够兼容从五元到七元的多种环状羧酸。对于六元环底物，α-位带有各种烷基（如甲基、乙基、异丙基等）甚至是苯基和苄基的底物均能高效转化为 bicyclo[2.2.2] 衍生物。值得注意的是，即使在存在更易断裂的 C(sp²)-H 键或对电子要求苛刻的 α-CF₃ 基团时，反应仍能保持极高的区域选择性。对于五元环底物，反应顺利生成了相应的 bicyclo[2.2.1] 产物，且在某些案例中起始物完全转化。研究还进一步扩展至生物活性分子，成功制备了镇静剂 Noreximide 的衍生物及多种雄激素受体拮抗剂的类似物，甚至能够兼容包含荧光素、美西律等复杂药物片段的亲二烯体，充分证明了该技术在药物修饰和化学生物学研究中的巨大潜力。

图  综合应用

产物的合成转化与衍生化

为了进一步展示该方法的合成实用性，研究者对得到的狄尔斯-阿尔德产物进行了多样化的化学转化。利用产物中保留的官能团，可以通过不同的还原条件实现选择性转化：使用 LiAlH₄ 可以将酰亚胺完全还原为桥环吡咯烷，而使用 NaBH₄ 则能获得在天然产物中常见的羟基 γ-内酰胺结构。此外，产物中的双键也提供了丰富的官能团化位点，通过环氧化反应或催化加氢，可以轻松构建更高阶的多环复杂分子。这些转化路径极大地拓展了化学空间的可达性，使得研究人员能够从极其简单的饱和羧酸出发，通过简短的步骤快速构建出结构高度复杂且具有特定生物活性的分子库，体现了 C-H 活化与级联反应结合的强大威力。

机理研究与理论计算分析

通过控制实验和密度泛函理论（DFT）计算，团队深入揭示了反应的微观机理。反应始于配体介导的 β,γ-脱氢产生中间体 Int-A，随后经历配体辅助的协同脱羧步骤生成关键的 η³-烯丙基钯配合物 Int-B。在此过程中，双功能配体通过氢键作用招揽 HFIP 分子，稳定了脱羧过渡态，从而压制了竞争性的烯丙基或烯基 C-H 活化路径。DFT 计算进一步阐明了区域选择性的来源：配体环境与金属中心产生的空间位阻效应使得不同位置 C-H 键断裂的能量障碍出现了显著差异（23.2 vs 29.6 kcal/mol），确保了二烯形成的专一性。这种对电子分布和空间相互作用的精准控制，是实现高效率、高选择性三步级联反应（脱氢-脱羧-脱氢）的核心关键。

图  机理研究和DFT计算

展望

本研究开发了一种极具创新性的催化体系，成功将廉价、海量的饱和脂肪酸转化为狄尔斯-阿尔德反应的二烯等价物。通过双功能配体精确调控 Pd(II) 的反应性，实现了复杂的三重 C(sp³)-H 键官能团化级联过程，并以优异的选择性构建了多样化的桥环化合物。该方法不仅简化了复杂分子的合成路径，更为生物活性分子的后期修饰提供了强有力的工具。

参考文献：

He, Q., Lu, Y., Sheng, T. et al. Formal Diels–Alder reaction of saturated carboxylic acids via C–H activation. Nat. Chem. (2026). 

https://doi.org/10.1038/s41557-026-02077-x