武汉大学，Nature Chemistry！

研究背景

在有机合成领域，在分子中具有多个潜在反应位点的情况下实现位点选择性官能化是一个长期存在的挑战。链行走催化策略通过金属沿碳骨架的迁移，成功克服了双键初始位置的限制，为实现可编程的位点控制提供了突破性的途径。

关键问题

然而，当面研究主要存在以下问题：

1、多取代烯烃的挑战性

尽管链行走催化在单取代和1,2-二取代烯烃的双官能化中取得了显著进展，但将此方法应用于在天然产物中普遍存在且对于构建分子复杂性至关重要的多取代烯烃时，仍面临巨大挑战。

2、位阻和位点识别的复杂性

成功实现多取代烯烃的迁移性双官能化受到两个关键因素的阻碍：1)多个取代基的增加导致位阻效应增强，阻碍了关键初始步骤中的迁移插入；2)三级烷基-金属中间体在三维链行走轨迹中会遍历众多结构相似的反应位点，这使得精确的位点识别变得极为复杂，导致官能化过程中竞争途径增多，选择性难以控制。

新思路

有鉴于此，武汉大学阴国印、李阳阳等人报道了在镍催化的链行走体系中，通过配体空间排斥作用，实现了具有特殊位点选择性的多取代烯烃的头尾碳硼化反应。该催化体系能够在一系列热力学和动力学可及的反应位点组合中实现三级烷基金属中间体的选择性迁移转化。这项研究的重要性不仅体现在它能够有效地将结构多样的碳亲电试剂与包括天然萜类在内的复杂底物偶联，而且还有助于简化天然产物和材料的合成。

技术方案：

1、强调了配体位阻在调控反应选择性中的关键作用

研究发现，镍催化头-尾碳硼化反应中，TMEDA为最佳配体，实现90%产率和98:2区域选择性，配体位阻大小对反应选择性起关键作用。

2、展现了研究方法对广泛亲电碳伙伴的兼容性

作者证实了研究方法兼容多种亲电碳伙伴，对各类烯烃底物展现出优异的区域选择性和立体选择性，产率高，可高效转化天然产物萜烯。

3、研究了反应机理

氘标记实验揭示金属中间体方向偏好，位阻屏蔽促进金属迁移。KIE排除β-H消除为速率决定步骤，位阻控制反应位点选择性。

4、展示了合成潜力和应用

作者证实了该反应克级规模高效、区域选择性好，产物易转化，显著简化功能分子合成路径，如液晶材料、分子线和戴安克酮中间体等。

技术优势：

1、提出了突破性的链识别策略，可实现精准位点选择性

该研究引入“链识别”策略，基于配体位阻排斥，解决了多取代烯烃迁移性双官能化中的位点选择性难题。通过模仿生物酶识别机制，镍催化体系可精准区分相似反应位点，实现头-尾碳硼化，提升复杂烯烃官能化精确度。

2、开发的方法实现了广泛的合成应用与高效转化

作者证实了“链识别”策略是合成复杂分子的高效多功能工具，能以高区域和立体选择性偶联多种碳亲电试剂与多取代及环状烯烃。它成功应用于克级合成，简化了液晶材料、分子线和天然产物如戴安克酮的合成路径。

技术细节

反应开发

研究团队通过系统筛选，发现乙二胺基配体在镍催化的头-尾碳硼化反应中表现出良好效果。特别地，N,N,N′,N′-四甲基乙二胺 (TMEDA, L4)被确认为最佳配体，实现了90%的产率和98:2的优异区域选择性。相较之下，使用位阻较小的配体（L1-L3）会导致区域选择性降低并产生更多区域异构体，而增加碳链长度和柔韧性（L5、L6）则降低了产率和选择性。这些结果强调了配体位阻在调控反应选择性中的关键作用。

图  多取代烯烃的首尾双官能化反应

反应范围

该方法展现了对广泛亲电碳伙伴的兼容性，包括烷基碘化物、非活化烷基氯化物、以及带有酯、醚、酰胺、醇和氰基等多种官能团的伯/仲烷基溴化物，均能以高产率和优异区域选择性 (>95:5 r.r.) 得到目标产物。芳基卤化物（包括富电子和缺电子类型）以及吡啶、吲哚、噻吩等杂芳基环也兼容。值得注意的是，该体系还成功应用于生物活性分子如布洛芬、表雄酮和恩格列净的衍生化。在烯烃底物方面，对称二取代烯烃的碳链长度对反应影响不大。对于更复杂的不对称二取代烯烃，即使存在多个热力学和非优选位点，仍能实现优异的头-尾烷基硼化。该体系能有效区分甲基和乙基基团，倾向于在远端乙基末端形成产物。即使是带有多个支链甲基（非热力学位点众多）的烯烃，也能实现独占的区域控制，在最远的远端位置发生碳硼化。 此外，该方法还能对复杂的环状三取代烯烃进行独特的1,3-碳硼化，并产生优异的1,2-反式立体选择性，这与传统方法的顺式加合物形成鲜明对比。天然产物萜烯也高效转化为目标产物，并具有优异的非对映选择性。对氘代底物的研究也证实了氘原子的保留转化。

图  烯烃范围

机理研究

氘标记实验表明，甲基或末端氘代烯烃完全保留氘，而双烯丙基氘代烯烃则发生部分氘迁移，这揭示了三级金属中间体在β-H消除中的方向偏好。密度泛函理论计算支持了这一发现，表明甲基的β-H消除在热力学上不如亚甲基有利。尽管存在低能β-H消除途径，但硼酸酯基团（Bpin）的位阻屏蔽抑制了逆向插入，从而促进金属迁移到远端位置。 平行动力学同位素效应（KIE）研究显示可忽略不计的影响，排除了β-H消除或烯烃迁移插入作为速率决定步骤。Hammett图分析（ρ值为+0.48）表明过渡态存在负电荷积累。综合KIE数据，研究人员推断速率决定步骤发生于金属链行走之后，与氧化加成过程一致。催化剂复合物的形貌分析（通过埋藏体积百分比%VBur）显示，远端位置的埋藏体积显著减小，这进一步证实了位阻控制是决定反应位点选择性的主要因素，有利于亲电试剂在氧化加成时的参与。

合成潜力和应用

为展示其合成价值，该反应成功以克级规模进行，并实现了高效率和区域选择性。产物的下游转化，如噻吩化、Matteson同系化、溴化和甲酰化，均以良好产率实现。产物73在有机太阳能电池的侧链工程中具有重要应用。此外，该方法显著简化了多种功能分子的合成路径：例如，液晶材料的关键中间体77仅需两步即可合成（对比以往的四步），而合成128-Å长潜在分子线所需的化合物80仅需三步（对比以往的九步）。戴安克酮（dianeackerone）的关键中间体82也高效获得（对比以往的六步）。更重要的是，化合物82能够进一步进行二次头-尾碳硼化级联反应，直接得到产物84，并经氧化得到类固醇β-酮酯86的关键前体，将一个冗长的16步合成过程有效简化。

图  合成应用

展望

总之，本研究通过空间控制的链识别实现，开发了一种镍催化的多取代烯烃头尾碳硼化反应。该方法可偶联多种碳基亲电试剂，生成支链烷基硼酸酯产物，且在不对称和环状烯烃上展现高区域及立体选择性。其合成效用在天然产物和功能材料前体的高效制备中得到验证。此外，研究建立了链行走模型，解决了位点选择性挑战，对合成化学、材料科学和药物化学有潜在影响。

参考文献：

Kong, W., Wu, D., Wei, H. et al. Head–tail carboboration of multisubstituted alkenes enabled by chain recognition. Nat. Chem. (2025).