2025年1月6日，海军军医大学/中国医学科学院基础医学研究所/南开大学曹雪涛团队合作在Cell Research 在线发表题为“Nonenzymatic lysine D-lactylation induced by glyoxalase II substrate SLG dampens inflammatory immune responses”的研究论文。
该研究报道了糖酵解分支通路中的glyoxalase II （GLO2）在先天免疫激活过程中通过三戊三酚（TTP）介导的mRNA衰变（被NF-κB信号特异性下调）。因此，其底物S-D-乳酸谷胱甘肽（SLG）在细胞质中积累，并直接诱导D-乳酸赖氨酸修饰蛋白质。SLG的这种非酶促乳酸化被附近的半胱氨酸残基极大地促进，因为它最初与SLG反应形成可逆的S-乳酸化硫醇中间体，随后将乳酸基部分SN转移到近端赖氨酸。在活化的巨噬细胞的胞质蛋白中鉴定出2255个乳酸化位点，整体蛋白结构分析表明，接近半胱氨酸残基决定了赖氨酸对SLG介导的D-乳酸化的易感性。此外，参与免疫激活和炎症途径的蛋白优先富集乳酸化，而RelA赖氨酸310 （K310）的D-乳酸化可减弱炎症信号和NF-κB转录活性，从而恢复免疫稳态。因此，体内TTP结合位点突变或GLO2的过表达阻断了先天免疫细胞的反馈乳酸化并促进炎症，而GLO2的遗传缺陷或药理抑制限制了免疫激活并减轻了体外和体内的炎症免疫病理。重要的是，GLO2/SLG/D-乳酸化调节轴的失调与人类炎症表型密切相关。总的来说，该研究结果揭示了SLG诱导的非酶D-乳酸化的免疫代谢反馈回路，并暗示GLO2是对抗临床炎症疾病的有希望的靶点。https://www.nature.com/articles/s41422-024-01060-w
2025-01-14
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