Nature子刊 | 中国科学院许代超/华中科技大学顾劲扬发现非酒精性脂肪性肝炎的潜在治疗靶点

RIPK1驱动的细胞死亡和炎症的激活在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的进展中起重要作用。然而，NASH中RIPK1激活的机制尚不清楚。

2022年11月22日，中国科学院上海有机化学研究所许代超和华中科技大学顾劲扬共同通讯在Nature Communications 发表题为“SENP1 prevents steatohepatitis by suppressing RIPK1-driven apoptosis and inflammation”的研究论文，该研究确定了SENP1，一种相扑特异性蛋白酶，作为RIPK1的关键内源性抑制剂。SENP1 与患者的 NASH 严重程度成比例逐渐降低。肝细胞特异性SENP1敲除小鼠以RIPK1激酶依赖性方式发展自发NASH相关表型。研究证明，SENP1缺乏通过促进TNFα刺激后的RIPK1激活使细胞对RIPK1激酶依赖性细胞凋亡敏感。

从机制上讲，SENP1在TNF-R1信号复合物（TNF-RSC）中去SUMO化RIPK1，从而控制RIPK1。SENP1的缺失导致RIPK1的SUMO化，RIPK1重新编排TNF-RSC并调节RIPK1的泛素化模式和活性。RIPK1的遗传抑制可有效逆转肝细胞特异性SENP1敲除雄性小鼠的高脂肪饮食诱导的非酒精性脂肪肝的疾病进展。总之，该研究发现SENP1对RIPK1的去SUMO化提供了一个病理生理学相关的细胞死亡限制检查点，该检查点调节非酒精性脂肪性肝炎发病机制中的RIPK1激活。

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