近年来，间歇性禁食（Intermittent Fasting, IF）作为一种低成本、可调控的饮食干预方式，在多种肿瘤模型中显示出潜在抗肿瘤效应，但其在胶质瘤中的作用及分子基础尚待阐明。肠道菌群被认为是连接饮食与宿主代谢的重要枢纽，可通过调控氨基酸代谢影响肿瘤进展。甲硫氨酸是一碳代谢的关键底物，与RNA甲基化N⁶-甲基腺苷（m6A）修饰密切相关，而m6A在调控肿瘤相关信号通路中发挥重要作用。因此，系统解析IF通过肠道菌群介导的甲硫氨酸-m6A调控轴在Tp53突变型胶质瘤中的作用机制，对揭示肿瘤代谢并探索新的辅助治疗策略具有重要意义。
2026年1月20日，广西医科大学安三奇教授课题组在综合期刊Nature Communications上在线发表了题为“Intermittent fasting inhibits Tp53-driven glioma through gut microbiota-mediated methionine-m6A regulation”的研究性论文。该研究探讨了禁食（Intermittent Fasting, IF）对胶质母细胞瘤进展的调控作用及潜在分子机制。通过之前开发的机器学习算法，结合构建特定基因背景的小鼠胶质瘤模型并结合多组学分析，研究发现，间歇性禁食可在Tp53驱动的胶质瘤模型中显著延缓肿瘤生长。这一抗肿瘤效应与禁食诱导的肠道菌群重塑密切相关，其通过调控甲硫氨酸代谢水平，进一步影响RNA甲基化（N⁶-甲基腺苷，m6A）修饰状态，从而抑制肿瘤相关信号通路（TGF-β）。该研究从饮食干预、肠道微生态与表观转录调控的交叉视角，揭示了肿瘤代谢调节的新机制，为探索低成本、低负担的肿瘤辅助治疗策略提供了重要实验依据，并为未来开展精准化、个体化饮食干预研究奠定了理论基础。TCGA 数据的饮食（DR）评分分析显示，TP53亚型GBM患者相较CDKN2A亚型对DR更为敏感。在相应构建的Tp53与Cdkn2a小鼠GBM模型中，I显著延长了Tp53 GBM小鼠生存期并减小肿瘤体积，而在Cdkn2a模型中未观察到明显肿瘤抑制效应。转录组分析发现Tp53-IF组中大量肿瘤相关通路被抑制，其中RNA甲基转移酶Mettl3显著下调。KEGG富集分析显示差异基因显著富集于TGF-β信号通路等。进一步结合CGGA数据库与人群IF转录组数据，证实METTL3与TGFB2表达呈正相关，且抑制METTL3可下调TGFB2，提示IF可能通过 METTL3-TGF-β 轴发挥抗肿瘤作用。图1 间歇性禁食通过抑制METTL3–TGF-β信号通路改善TP53型胶质瘤预后m6A-seq显示Tp53-IF组的m6A修饰水平下降，且Tgfb2转录本上的甲基化饰显著减少。单细胞RNA测序共鉴定20类细胞群，肿瘤细胞可分为OPC-like、AC-like与MES-like 亚群。拟时序分析显示IF处理的肿瘤细胞趋向于终末状态，同时Mettl3与Tgfb2表达沿拟时序逐渐下降。单细胞m6A定量进一步证实 IF 在细胞水平显著降低m6A丰度，从而在单细胞维度上揭示了IF- m6A -TGF-β的调控关系。图2 间歇性禁食在单细胞水平影响胶质瘤的m6A修饰代谢组学显示Tp53-IF组中甲硫氨酸与S-腺苷甲硫氨酸（SAM）显著下降，并富集于半胱氨酸/甲硫氨酸代谢通路。空间代谢组与空间转录组联合分析发现，在Tp53-AL组肿瘤区域中SAM、Mettl3与Tgfb2 均高度富集，而IF明显削弱其在肿瘤区域的空间分布。多区域聚类结果表明，SAM-METTL3-TGF-β 轴在肿瘤空间异质性中具有核心作用，为IF通过代谢-表观转录调控抑制肿瘤提供空间证据。图3 空间组学联合分析揭示间歇性禁食调控甲硫氨酸–m6A信号轴宏基因组测序显示IF显著改变Tp53 GBM小鼠肠道菌群结构，多个与甲硫氨酸合成相关的菌群（如 Alistipes、Prevotella 等）在IF条件下显著下降。功能注释与代谢通路富集分析进一步表明，IF 下调了与甲硫氨酸代谢及肿瘤相关的微生物功能模块。菌群-代谢物相关性分析证实，甲硫氨酸水平与多种关键菌属呈显著正相关，提示IF通过肠道菌群抑制甲硫氨酸供给。本研究揭示禁食对胶质母细胞瘤具有明显的基因型依赖性抑瘤效应，其疗效主要体现在TP53亚型。机制上，间歇性禁食通过重塑肠道菌群，抑制甲硫氨酸代谢，降低m6A修饰并抑制TGF-β信号通路，从而延缓肿瘤进展。该研究为基于肿瘤分子分型的个体化饮食干预及靶向代谢-表观转录调控的胶质瘤治疗策略提供了新的理论依据。https://www.nature.com/articles/s41467-026-68512-2广西医科大学生科院硕士研究生林垚（名额目前在重庆医科大学攻读博士学位）为论文的共同第一作者，广西医科大学安三奇教授为论文的唯一通讯作者。该研究受广西八桂青年拔尖人才项目、广西医科大学杰出青年人才培养计划资助，和自筹经费的支持。安三奇教授近5年在PNAS，Nature Communication，Nucleic Acids Research，Cell Reports等国际权威期刊发表论文50余篇，指导硕士/本科生作为第一作者在多篇顶刊和中科院一区发表一系列高质量论文。目前80万年薪招聘全职博士后（要求全职，而且脚踏实地，踏实肯干）。博后邮件联系1721967953@qq.com
2026-01-22
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