发热伴血小板减少综合征病毒（SFTSV）是一种高致死率的蜱传布尼亚病毒，目前尚无获批的治疗药物。
2026年2月9日，武汉大学赵海艳、中国科学院武汉病毒研究所宁云佳、邓增钦、柯贤良共同通讯在Cell Reports 在线发表题为“Humanization and engineering of protective antibodies targeting severe fever with thrombocytopenia syndrome virus Gn protein”的研究论文。研究此前开发了一种小鼠-人类嵌合抗体S2A5，能完全保护致命的SFTSV感染，但其临床应用受限于潜在的免疫原性和对某些基因型的中等活性。
本研究通过五种互补的计算平台对S2A5进行系统化人源化与优化，获得11个突变体，并筛选出hA5‑6，该抗体保留强效中和活性且在小鼠体内可提供完全保护。基于结构的工程改造与计算机突变分析进一步优化抗体功能，获得2个优化型hA5‑6突变体，其中和效价最高提升317倍。生化与功能实验，结合优化突变体与SFTSV病毒颗粒结合的冷冻电镜（cryo‑EM）重构结果表明，活性增强与该突变体对重组Gn蛋白及完整病毒颗粒的结合能力提升相关。本研究鉴定出具有应用前景的SFTSV治疗抗体，并建立了一套可推广的抗体优化策略。
伴发热伴血小板减少综合征病毒（SFTSV）是一种新发蜱传布尼亚病毒，可引起重症出血热、白细胞减少、血小板减少及多器官衰竭（SFTS），病死率高达30%。基于氨基酸序列变异，已鉴定出六种基因型（A–F）。不同基因型之间可发生基因重配，进一步增加了SFTSV感染防控对策的研发难度。尽管SFTS病例负担持续上升、疾病危害严重，目前尚无获批的疫苗或抗病毒药物用于SFTSV感染。中和抗体在抵御SFTSV感染中发挥关键作用，尤其是靶向糖蛋白Gn的抗体，Gn被认为介导病毒吸附与受体结合。Gn头部结构呈三角形，可分为3个主要结构域（DI–DIII）。虽然Gn特异性纳米抗体SNB02与人源抗体Ab10经多次给药后可保护小鼠免受SFTSV感染，但其精确结合表位仍不明确。两种人源中和抗体（Mab4-5、JK-12）靶向DIII，但无法在小鼠体内提供保护。与之相反，识别DI内不同区域的人源及鼠源抗体（SD4、JK-2/8、SF5、40C10）在体外表现出强效中和活性，单次给药即可在体内发挥保护作用，提示DI包含多个保护性表位，是极具潜力的疫苗抗原。本团队前期构建了一株鼠-人嵌合抗体（S2A5），小鼠单次给药即可对致死性SFTSV感染发挥显著的预防与治疗效果。但嵌合抗体在人体内存在潜在免疫原性，限制了其临床应用。为此，需要对抗体进行人源化改造，在保留原始抗体特异性与亲和力的同时降低免疫原性。该策略已成功用于多种抗病毒抗体的研发。因此，S2A5的人源化是研发SFTSV有效治疗候选药物的关键步骤。抗体工程技术可显著提升抗体的生物物理与功能特性，如结合亲和力、结构稳定性和体内半衰期。随机突变文库、深度突变扫描等实验方法是抗体改造的强力高通量筛选平台。作为补充，包含分子动力学模拟与机器学习算法的计算机辅助优化策略已广泛应用于抗体研发。尽管具备上述优势，这类方法仍受限于高计算需求、资源消耗大及实验验证相对不完善等问题。本研究采用WeMol、BioPhi、SAbDab、abYsis、DiscoveryStudio五种常用平台对S2A5抗体进行系统化人源化改造，获得11个人源化变体。基于表达水平、结合亲和力、中和活性及体内保护效果，筛选出1株核心变体用于进一步结构分析与计算机辅助理性设计，并开展实验验证。利用DiscoveryStudio等计算工具，通过预测吉布斯自由能变化（ΔΔG）评估突变对结合能与结构稳定性的影响，并将预测结果与功能筛选结合，分析突变对抗体稳定性的作用。此外，本研究还将优化方法拓展至近期报道的大语言模型。通过对多种抗体人源化与优化策略的系统性比较，为治疗性抗体研发提供了有价值的技术框架，尤其在平台选择与计算-实验整合策略方面具有指导意义。通过这种计算建模与实验相结合的整合策略，本研究成功获得人源化抗体hA5-6，其中和谱与中和效价与亲本S2A5相当，且可对小鼠致死性SFTSV攻毒提供完全保护。在此基础上，进一步通过计算机辅助工程改造获得2株hA5-6优化变体，与原始S2A5相比，其对6种SFTSV基因型的中和效价显著提升，体内保护效果增强。结构与功能分析表明，活性提升与抗体对重组Gn蛋白及完整病毒颗粒的结合能力增强相关，这可能是通过在病毒表面交联相邻Gn亚基实现的。上述发现不仅提供了具有应用前景的抗SFTSV抗体候选药物，还建立了一套抗体人源化与工程改造体系，为抗病毒治疗手段的研发提供重要参考。
10.1016/j.celrep.2026.116936
2026-02-25
4414
