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间充质干细胞来源的外泌体（MSC-Exo）富含多种旁分泌介质，近年来的研究证实其可促进脊髓损伤（SCI）后的功能恢复。然而，外泌体在递送系统中难以实现特异性整合，这一问题限制了其生物医学转化应用。
2026年1月9日，同济大学胡勇、朱融融、海军军医大学贾齐共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为“Immunoaffinity-Mimetic Assembly of Peptide-Aptamer Conjugates and Stem Cell-Derived Exosomes into Hierarchical Microgels for Spinal Cord Injury Repair”的研究论文。本研究受抗体-抗原结合机制的启发，提出了一种全新的组装策略，利用靶向MSC-Exo表面CD63标志物的肽适配体偶联物（Peptide-AptCD63）的类免疫亲和作用，构建分级微结构以增强脊髓损伤的修复效果。
该偶联物作为微凝胶支架，通过将叠氮修饰的AptCD63接枝到聚（炔丙基半胱氨酸-共-γ-炔丙基-L-谷氨酸）聚合物上制备而成。其具备优异的抗氧化能力，可减轻损伤部位的氧化应激反应与免疫应答。此外，该偶联物在给药过程中能够将锚定的MSC-Exo限定在损伤区域内；同时，其核酸酶敏感性特性可介导MSC-Exo的可控释放，进而促进神经干细胞的增殖与迁移，并定向诱导其分化为神经元，而非星形胶质细胞。上述协同作用最终可显著增强神经再生，从而促进脊髓损伤小鼠的运动功能恢复。本研究率先利用适配体与生物大分子间的类免疫亲和特异性作用，实现了化学敏感性生物制剂的高效组装，为材料科学与生命科学领域的广泛应用提供了新思路与新方法。
脊髓损伤（SCI）是一种严重的中枢神经系统疾病，由急性机械性创伤引发，常导致患者运动与感觉功能永久性障碍，给患者和社会均带来沉重负担。在各类治疗方案中，移植富含多种旁分泌因子的间充质干细胞来源外泌体（MSC-Exo），在促进SCI 后的损伤修复与功能恢复方面表现出优异疗效。尽管MSC-Exo因其促进神经元分化和髓鞘再生以及减少胶质瘢痕形成的潜力而受到越来越多的关注，但体内对如此微小的纳米级囊泡的短暂保留和快速清除会削弱治疗效果。为解决这些问题，有报道指出多种传统聚合物能够在其三维交联网络中封装外泌物。然而，在化学反应驱动的交联过程中掺入Exo可能会损害其生物活性，且胶化后装载Exo往往无法实现高负载效率和稳定的保留。因此，建立一种温和但有效的方法，将Exo与聚合物传递系统支架整合至关重要。肽-寡核苷酸偶联物是一类重要的大分子物质，由多肽片段与核酸组分共价连接而成。这些共轭物整合了肽和寡核苷酸的性质，允许任意预定义的序列和结构构型。因此，它们成为无法仅靠肽或寡核苷酸实现的尺度跨度结构新设计的独特构建块。通过指数富集（SELEX）系统进化配体，称为适体的功能性寡核苷酸可以被有效编程，以卓越的特异性和亲和力结合目标分子。这种结合机制与抗体-抗原复合物中观察到的相互作用相似，但aptamers具有多项优势。在此背景下，核酸应体被利用，通过在生理条件下特异性结合外泌蛋白表面，选择性地富集外核蛋白。此外，肽-即体偶联体包含多个适配体配体，且保持对蛋白受体的卓越特异性和亲和力，因此人们非常期待提出一种免疫亲和-仿生策略，在轻度条件下通过模拟抗体-抗原结合，特异性且稳定地组装肽-异体偶联体与MSC-Exo，实现高利用效率。用于SCI修复的肽-适配体CD63 /外泌体微凝胶的合成（摘自Advanced Science）
本研究通过氨基酸N-羧基环内酸酐（NCA）单体的开环聚合反应（ROP），合成了聚共聚物多肽，随后接枝叠氮基团修饰的CD63适配体（AptCD63），得到肽-适配体偶联物（Peptide-AptCD63）。鉴于每个MSC-Exo表面均大量表达CD63蛋白，这类外泌体可作为交联剂，以类似抗体-抗原结合的方式与AptCD63发生相互作用，进而形成三维交联结构，即肽-适配体偶联物/外泌体微凝胶。将该微凝胶植入SCI小鼠模型的损伤部位后，多肽链中的硫醚基团可有效清除活性氧（ROS），从而减轻氧化应激反应与炎症应答。Peptide-AptCD63偶联物与MSC-Exo协同发挥抗炎作用，显著促进M1型小胶质细胞向M2表型转化。此外，该偶联物具有核酸酶敏感性，可实现MSC-Exo的可控释放，进而促进神经干细胞（NSCs）的增殖与迁移，并定向诱导NSCs分化为成熟神经元而非星形胶质细胞。上述作用最终有效促进损伤区域的神经再生，推动SCI小鼠运动功能的恢复。本研究在肽-寡核苷酸偶联物与易损生物制剂的类免疫亲和组装领域，实现了从多级结构构建到作用机制阐释的概念性突破，为材料科学与生命科学的交叉应用开辟了全新维度。https://doi.org/10.1002/advs.202519701
2026-01-16
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