香港中文大学于君团队在代谢功能障碍相关脂肪性肝病治疗方面取得新进展

代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)包括一系列肝脏疾病，其特征在于肝脏脂肪变性，并伴有超重/肥胖、二型糖尿病或代谢失调。MASLD影响着世界上超过四分之一的成年人口，MASLD正迅速成为肝细胞癌(HCC)的一个紧急风险因素。大多数MASLD-HCC患者因代谢综合征而出现共病，并且经常在晚期被诊断。这些患者对全身治疗的反应通常不令人满意。因此，了解MASLD-HCC的潜在机制和确定治疗靶点是一个尚未满足的临床需求。

肿瘤是由具有祖细胞特征的肿瘤干细胞(CSCs)维持的，包括自我更新和分化为多种细胞类型的能力。CSCs在临床上很重要，因为它们在多种癌症中驱动肿瘤异质性、转移和治疗耐药性。CD133被认为是几种癌症类型的CSC标记物和CD133+细胞与肿瘤发生潜能相关。然而，在MASLD驱动的HCC中，CSC，尤其是CD133+亚群的存在和功能作用仍不明确。

CD133⁺细胞在体外和移植物中表现出干细胞性（图源自GUT ）

鉴于MASLD-HCC独特的病因学，植根于伴随的代谢失调、慢性炎症和肿瘤微环境(TME ),与病毒相关的HCC显著不同，我们对MASLD-HCC肿瘤干细胞存在的理解仍存在重大差距。此外，MASLD对治疗的反应明显不同。例如，免疫检查点阻断疗法已显示出对病毒性HCC的前景，但它们矛盾地缩短了MASLD-HCC患者的生存期，而肥胖削弱了血管生成抑制剂贝伐单抗的疗效。在这方面，MASLD-HCC冲击疗法中的CSC是否对一线晚期HCC疗法有反应在很大程度上是未知的。

在这项研究中，研究人员使用CD133谱系追踪小鼠研究了CD133⁺ HCC细胞在MASLD-HCC的启动和进展中的作用，并建立了CD133⁺ HCC细胞作为具有CSC特征的潜在肿瘤启动细胞。对CD133⁺和CD133^- 来源于MASLD-HCC小鼠的肿瘤器官样细胞和细胞系的进一步表征表明，与CD133^- 对应细胞相比，CD133⁺细胞亚群在体外和体内均表现出增加的致癌潜力。从机制上讲，CD133通过与肌球蛋白重链9 (MYH9)相互作用激活Wnt/β-连环蛋白信号，直接赋予CSC特性，这一点已被肝脏特异性CD133过表达小鼠中MASLD-HCC的恶性肿瘤形成所证实。重要的是，在MASLD-HCC研究中，靶向体内CD133⁺细胞克服了对多激酶抑制剂的治疗耐药性，验证了CD133作为治疗靶点可以改善MASLD-HCC研究的治疗结果。