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类风湿关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征表现为侵袭性成纤维样滑膜细胞（FLSs）的异常增殖。小核仁RNA（snoRNAs）传统上被认为参与核糖体生物合成，现已被确认为疾病调控因子。然而，其在RA-FLSs中的作用机制尚不明确。
2025年11月12日，南方科技大学梁超，伏学坤，香港浸会大学吕爱平和上海中医药大学何东仪共同通讯在Science Translational Medicine 在线发表题为“snoRNA Snord3 promotes rheumatoid arthritis by epigenetic regulation of ESM1 in fibroblast-like synoviocytes in mice”的研究论文。该研究鉴定出C/D盒3小核仁RNA（SNORD3）——一种受肿瘤坏死因子-α和白介素-17上调的特异性snoRNA，是RA-FLSs体外侵袭性转化的关键驱动因子。通过采用FLS特异性适配体功能化的siRNA递送系统，作者发现沉默Snord3可缓解胶原诱导性关节炎（CIA）小鼠的关节症状。转录组分析表明，SNORD3通过调控多梳抑制复合物2（PRC2）介导的组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化（H3K27me3），上调内皮细胞特异性分子1（ESM1）表达，从而驱动RA-FLSs的侵袭性转化。
机制研究表明，SNORD3与EZH2（组蛋白甲基转移酶）发生物理相互作用，并通过竞争性破坏PRC2复合物中EZH2与视网膜母细胞瘤结合蛋白4的结合，降低ESM1基因启动子区域的H3K27me3修饰水平，进而解除对ESM1的转录抑制。作者通过指数富集配体系统进化技术筛选出ESM1特异性适配体04（ESMA04），该适配体可中和ESM1并抑制RA-FLSs的体外侵袭性转化。在单独给药或与生物类改善病情抗风湿药依那西普联合给药时，ESMA04均在CIA小鼠模型中展现出治疗效力。本研究揭示了SNORD3-EZH2-ESM1信号轴在RA-FLS发病机制中的驱动作用，为基于适配体的RA治疗策略提供了理论依据。
类风湿关节炎（RA）是一种系统性自身免疫性疾病，其特征为慢性炎症、滑膜增生及进行性软骨与骨破坏。全球范围内，RA影响约0.5%至1.0%的人口，发病高峰年龄介于40至60岁之间。RA的确切病因尚不完全清楚，但遗传、环境因素、免疫及其他因素的共同作用被认为会增加患病风险。若未接受规范治疗，RA可导致严重的关节损伤和残疾。其发病机制涉及多种免疫细胞（包括T细胞、B细胞和巨噬细胞）的活化，这些细胞释放促炎细胞因子、趋化因子及基质金属蛋白酶（MMPs），共同促进软骨和骨的破坏。过去几十年间，RA的治疗取得了显著进展，尤其是改善病情抗风湿药（DMARDs）的引入。此类药物分为三类：常规合成DMARDs（csDMARDs，如甲氨蝶呤和来氟米特）、生物制剂DMARDs（bDMARDs，如阿达木单抗、依那西普和英夫利昔单抗）以及靶向合成DMARDs（如巴瑞替尼、托法替布和乌帕替尼）。尽管治疗手段不断进步，仍有相当比例RA患者对现有疗法反应不足。因此，亟需进一步阐明RA的潜在病因，并开发更有效的治疗策略以改善患者预后。目前几乎所有DMARDs均属于免疫抑制剂，其作用机制是通过靶向免疫细胞或促炎通路中的关键因子，抑制RA中过度的免疫应答。然而，学界普遍认为单纯免疫抑制不足以完全阻断RA进展，因为非免疫细胞——尤其是成纤维样滑膜细胞（FLSs）——也广泛参与RA病程。FLSs是高度特化的间充质细胞，分布于滑膜内层。在健康关节中，FLSs通过分泌细胞外基质成分和滑液维持关节腔稳态，从而润滑并营养软骨。但在RA受累关节中，FLSs作为炎性滑膜的主要细胞类型被激活并转化为侵袭性亚型。此类RA-FLSs获得类肿瘤表型，表现为过度增殖、异常迁移侵袭及抵抗细胞凋亡。此外，它们还促进多种促炎介质和MMPs的分泌，推动滑膜血管翳形成并侵蚀邻近软骨与骨组织。鉴于FLSs在RA发病机制中的核心作用，针对FLSs的疗法已被提议作为现有DMARDs免疫治疗的替代或补充策略。这凸显了解析RA-FLSs侵袭性转化驱动机制的重要性，可能为开发新型RA治疗手段提供方向。ESMA04对CIA小鼠的治疗作用（图片源自Science Translational Medicine ）非编码RNA是一类不编码蛋白质的RNA转录本，包括长链非编码RNA（lncRNAs，>200核苷酸）、微小RNA（miRNAs，22–23核苷酸）、环状RNA（circRNAs，200–800核苷酸）及核仁小RNA（snoRNAs，60–300核苷酸）。其中，越来越多证据表明lncRNAs、miRNAs和circRNAs参与RA-FLSs的侵袭性转化。例如，miR-140-5p、miR-431-5p、miR-146a、miR-21、miR-145-5p和miR-155可通过调控信号转导与转录激活因子3、白细胞介素-1受体相关激酶1、X连锁凋亡抑制蛋白、MMP3、叉头框蛋白O3的表达，或靶向核因子κB（NF-κB）通路及Wnt/β-连环蛋白通路，影响RA-FLSs的增殖、侵袭、迁移、凋亡或炎症信号传导。而HOTAIR、GAS5、ZFAS1、UCA1、DILC、PVT1和MALAT1等lncRNAs，则通过调节MMPs、miR-27a、WNT6、SIRT6或磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-AKT-雷帕霉素机制靶标（mTOR）信号通路，调控RA-FLSs的类肿瘤转化。circRNAs如circ_0088036、circ_0088194、circ_0083964和circ_0005198在RA患者中表达上调，并通过影响SIRT1、miR-4778-3p、miR-204-5p或miR766-3p/MMP2信号通路参与RA-FLSs的病理改变。相比之下，snoRNAs在RA-FLSs病理变化中的作用仍知之甚少。snoRNAs是进化上最古老且高度保守的非编码RNA类别之一，存在于古核生物和真核生物中。传统认为snoRNAs主要作为向导RNA，与特定蛋白质结合形成snoRNA-核糖核蛋白复合物，一方面保护snoRNAs免遭核酸外切降解，另一方面通过互补碱基配对引导甲基转移酶和假尿苷合酶修饰核糖体RNA及核小RNA，从而精细调控核糖体与剪接体功能。随着深度测序与先进生物信息学技术的发展，snoRNAs的非经典功能日益受到关注，包括介导rRNA乙酰化、调节可变剪接、调控mRNA丰度，以及参与癌症和遗传病等多种病理过程。大量被称为“孤儿snoRNAs”的分子缺乏已知RNA靶标，却在人类细胞中高丰度表达，提示其可能具有尚未完全阐明的非经典功能。本研究通过筛选RA-FLSs中异常表达的snoRNAs，鉴定出特定分子——核仁小RNA C/D盒3（SNORD3）。作者提出假设：SNORD3可能在RA-FLSs的侵袭性转化中发挥因果作用，而靶向FLSs中的Snord3信号通路可缓解小鼠实验性RA的严重程度。
https://www.science.org/10.1126/scitranslmed.adt5340
2025-11-20
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