余金权,再发Nature,第21篇正刊!

2023-06-05 6060

环状有机分子在天然产物和药物中很常见。事实上,绝大多数小分子药物至少含有一个环系统,因为它们提供对分子形状的控制,通常增加口服生物利用度,同时提供对候选药物活性、特异性和物理性质的增强控制。因此,官能化碳环的直接定位和非对映选择性合成的新方法是非常需要的。


2023年5月31日,美国斯克利普斯研究所余金权团队在Nature 在线发表题为“Transannular C–H functionalization of cycloalkane carboxylic acids”的研究论文该研究报道了两类配体-喹啉吡啶酮(L1, L2)和磺胺吡啶酮(L3) -使小到中型环烷烃羧酸的γ-亚甲基C-H跨环芳基化,环尺寸从环丁烷到环辛烷不等。


在存在多个β-C-H键时,观察到优异的γ-区域选择性。这一进展标志着实现饱和碳环的分子编辑迈出了重要的一步:饱和碳环是一类在合成和药物化学中很重要的支架。该方案的实用性在于能够通过两步正式合成一系列具有生物活性的小分子,之前的合成需要多达11步。


有机化学家通常依靠以Diels-Alder反应为代表的环加成反应,或分子内环化反应,从无环前体合成环状体系。然而,这些前体的合成通常需要多个步骤,而且环化反应本身很难促进和控制。作为一种替代方法,可以通过对预成型的环状起始物质(如环烷酮或萜类手性化合物)进行修饰来构建复杂的碳环。然而,通过经典方法对这些起始材料的细化可能需要冗长的合成序列,以将反应性从先前存在的功能传递到所需的功能化位点。C-H活化提供了另一种断开连接的方法,可以绕过这一限制,并能够快速有效地获得各种功能化(多)环支架,但这种方法的一般适用性取决于近端和远端C-H键的位点选择性功能化方法的发展。前者通常具有更强的反应活性,因此在近端存在竞争的碳氢键的情况下,实现对远端官能化的选择性仍然是一个主要的挑战。

对于环系统尤其如此,在环系统中,远程位点的激活需要跨环的C-H切割,从而产生应变的双环钯环。基于大环烷的定向模板的最新进展为控制(杂)芳环的C(sp2) -H的远程活化提供了一种解决方案。然而,饱和化合物C-H功能化的方法—现代药物发现努力的焦点—在很大程度上仅限于激活环系统的近端位点。

一些跨环C-H活化已经被报道,但绝大多数是通过5元钯环进行的,这需要在环内或直接连接到环上的氮原子的存在才能到达远端的C-H键。通过6元钯环实现功能化将提供更通用的解决方案;然而,只有少数这样的例子被报道,通常具有适度的位点选择性或专门的双环底物。此外,由于亚甲基C-H活化的挑战性,几乎所有先前的跨环功能化报告都使用了预安装的双齿基导向基团,限制了这些转化的范围和下游衍生化产物的机会。因此,必须开发一种通用的和原生官能团导向的方法来实现简单的单环底物的跨环功能化。

该研究报告了实现饱和碳环支架最终分子编辑愿景的第一步:广泛的中小型环烷烃羧酸的γ-选择性跨环C-H芳基化的发展。优异的区域选择性表明,底物含有多个潜在位点的C-H活化。因此,这些反应提供了获得γ-芳基化环烷烃酸的一般和直接途径,而γ-芳基化环烷烃酸是一种通用的合成构件,在某些情况下甚至无需进一步阐述就显示出生物活性。通过一系列生物活性化合物的简洁制备,证明了该方案的实用性,而以前的合成需要很长的序列。这种方法将简化γ-芳基化环烷烃的合成,有助于推动新疗法的设计和发现。

余金权在Nature Science 发表的文章列表(共计21篇,全部为通讯作者):

1.Transannular C-H functionalization of cycloalkane carboxylic acids,2023,Nature

2.Regio-controllable [2+2] benzannulation with two adjacent C(sp3)-H bonds.2023,Science

3.Molecular editing of aza-arene C-H bonds by distance, geometry and chirality,2022,Nature

4.Catalyst-controlled site-selective methylene C-H lactonization of dicarboxylic acids.2022,Science

5.A tautomeric ligand enables directed C‒H hydroxylation with molecular oxygen.2021,Science

6.Ligand-controlled divergent dehydrogenative reactions of carboxylic acids via C-H activation.2021,Science

7.Lactonization as a general route to β-C(sp3)-H functionalization.2019,Nature

8.Enantioselective remote meta-C-H arylation and alkylation via a chiral transient mediator.2018,Nature

9.Enantioselective C(sp3)‒H bond activation by chiral transition metal catalysts.2018,Science

10.Ligand-accelerated non-directed C-H functionalization of arenes.2017,Nature

11.Remote site-selective C-H activation directed by a catalytic bifunctional template.2017,Nature

12.Formation of α-chiral centers by asymmetric β-C(sp3)-H arylation, alkenylation, and alkynylation.2017,Science

13.Ligand-accelerated enantioselective methylene C(sp3)-H bond activation.2016,Science

14.Organic chemistry. Functionalization of C(sp3)-H bonds using a transient directing group.2016,Science

15.Ligand-enabled meta-C-H activation using a transient mediator.2015,Nature

16.Overcoming the limitations of directed C-H functionalizations of heterocycles.2014,Nature

17.Room-temperature enantioselective C-H iodination via kinetic resolution.2014,Science

18.Ligand-controlled C(sp³)-H arylation and olefination in synthesis of unnatural chiral α-amino acids.2014,Science

19.Conformation-induced remote meta-C-H activation of amines.2014,Nature;

20.Activation of remote meta-C-H bonds assisted by an end-on template.2012,Nature

21.Ligand-enabled reactivity and selectivity in a synthetically versatile aryl C-H olefination.2010,Science


原文链接:
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06000-z

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