哈佛大学，Science！

研究背景

光氧化还原催化已成为合成化学中一种变革性的策略，通过高效生成高活性的自由基离子中间体，实现了丰富的反应模式和有价值的化学转化。

关键问题

目前，对映选择性光氧化还原催化主要存在以下问题：

1、对现有手性反阴离子策略的限制

手性反阴离子与阳离子自由基中间体配对是控制绝对立体化学的潜在通用工具，但离子对效应对光诱导过程的效率和自由基离子对的反应性施加了严峻的限制，严重制约了可有效使用的手性阴离子范围。

2、对自由基离子对立体控制的挑战与底物工程需求

尽管在不对称光氧化还原催化方面已取得进展，但控制自由基离子对反应的对映选择性仍然是一个巨大的挑战。现有方法通常需要对底物进行工程设计，使其包含能够与手性催化剂预结合的官能团，以避免不希望发生的外消旋背景反应。

新思路

有鉴于此，哈佛大学Eric N. Jacobsen等人报告了中性手性小分子氢键供体与阳离子自由基中间体的反阴离子结合，可以通过离子对和其他非共价相互作用实现对映选择性。将此方法应用于四种不同类型的富电子烯烃底物的环加成反应，获得了具有多达四个新立体中心、对映体过量高达 99% 的环状产物。

技术方案：

1、开发了对映选择性 (2+2) 环加成反应

研究人员利用吡啶鎓盐和双硫脲HBD，在蓝光和低温下实现trans-anethole高对映选择性同二聚化，生成环丁烷产物，且可转化为天然产物。

2、展示了 (2+4)、(2+3) 和 (2+1) 环加成反应

作者将该方法拓展至多种环加成反应，如(2+4)、(2+3)和(2+1)，不同HBD优化下，产物收率高、对映选择性好，底物适用性广。

技术优势：

1、提出了通过阴离子结合实现立体控制的新范式

本文首次成功将手性中性小分子HBDs应用于光生阳离子自由基中间体反应中，通过HBDs与反阴离子的结合来诱导高对映选择性。这解决了传统手性反阴离子受到离子对效应限制的局限，并使使用具有不同形状和配位能力的常见反阴离子成为可能。

2、证实了合成方法的高度通用性和合成价值

作者成功将这一策略应用于四类重要的环加成反应，包括 (2+2)、(2+4)、(2+3) 和 (2+1) 反应，获得了具有多达四个新立体中心、ee 值高达99%的产物。此外，(2+2) 环加成产物被成功地对映特异性转化为具有生物活性的天然产物。

技术细节

对映选择性 (2+2) 环加成反应的开发

 研究人员最初的努力集中在 trans-anethole 衍生物，因为其氧化电位相对较低。他们选择吡啶鎓盐作为光氧化还原引发剂。研究发现，吡啶鎓甲苯磺酸盐 (1a) 和双硫脲 HBD (2c 或 2d) 在蓝光照射下，在 −77°C 促进了 trans-anethole (3a) 的同二聚化。该反应生成了环丁烷产物 (4a)，具有完整的区域和非对映选择性，且对映体过量高达 99%。控制实验表明，光、吡啶鎓盐和 HBD 都是反应的必需组分。关键的机理证据来自反阴离子的变化：该方法与具有不同形状、配位能力和碱性（跨越 10个pKa 单位以上）的反阴离子结合使用，仍可实现高对映选择性。然而，当使用非配位的四[3,5-双(三氟甲基)苯基]硼酸盐 (BArF₄⁻) 反阴离子时，产物几乎是外消旋体。这一观察结果与 HBD 通过阴离子结合机制诱导立体选择性的假说一致。此外，HBD 对大多数吡啶鎓盐具有显著的增溶作用。该策略成功地应用于各种 trans-anethole 类似物，产物对映选择性极高，并且可以将产物 4a 对映特异性地转化为天然产物 (+)-endiandrin A。

图  对映选择性阴离子结合光氧化还原催化

图  （2+2）环加成反应中催化剂的优化

拓展至 (2+4)、(2+3) 和 (2+1) 环加成反应

该开发条件成功扩展到 (2+4) 环加成反应，anethole 与环戊二烯反应以接近定量的收率生成加成产物 5a，ee 值为 69%。在 (2+3) 环加成反应中，使用乙烯基重氮乙酸酯作为三碳亲核试剂。通过优化，双脲 HBD (2j) 被鉴定出来，能够以 82% ee 的最高对映选择性生成环戊烯7a。 2j与NMe₄OTs的 1:1 配合物的X射线晶体学分析证实，两个脲基团以与先前推测的双硫脲 HBD 类似的方式与甲苯磺酸根阴离子结合。该反应的底物范围表现良好。研究者进一步将该策略扩展到 (2+1) 环加成反应（环丙烷化）。在这一体系中，2-萘基双脲 2h 被确定为更有效的 HBD。在最佳条件下，含有各种酯基团的环丙烷加成产物 (8a 至 8d) 以良好的收率和出色的对映选择性被分离，例如 8b 的 anti-非对映异构体的 ee 值为 98%。

图  （2+2）和（2+4）环加成反应的底物范围

图  光催化HBD-共催化（2+3）环加成反应

图  对映选择性（2+3）和（2+1）环加成反应

展望

总之，本文成功展示了通过中性手性氢键供体 (HBDs) 与自由基离子对的反阴离子结合，有效诱导光氧化还原空穴催化中对映选择性的新策略。这种方法克服了传统手性反阴离子面临的限制，并避免了对底物进行预配位工程的需求。研究者将其应用于 (2+2)、(2+4)、(2+3) 和 (2+1) 四类环加成反应，以高达 99% ee 的收率高效构建了具有多达四个新立体中心的手性环状骨架。这一策略为不对称光氧化还原催化提供了广阔的应用前景。

参考文献：

PETRA VOJÁČKOVÁ, et al. An anion-binding approach to enantioselective photoredox catalysis. Science, 2025, 390(6775): 831-836

DOI: 10.1126/science.adz3362