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研究要点

安徽大学物质科学与信息技术研究院宋琎教授研究团队首次将电化学氧化与手性异硫脲（isothiourea, ITU）催化相结合，实现了简单酯类与硅基烯醇醚的高效、高对映选择性自由基交叉偶联反应。该策略通过电化学单电子转移（SET）过程，将亲核性的CI-铵烯醇中间体转化为手性ITU结合的α-羰基自由基，进而实现立体控制的C–C键构建。反应条件温和，底物适用范围广，对映选择性高达98%，为不对称电合成提供了新范式（图1）。

图1. 合成策略

一、研究背景

羧酸酯广泛存在于生物活性分子、药物和功能材料中，其α-位不对称官能化是有机合成中的重要课题。传统的手性异硫脲（ITU）催化主要通过两电子过程实现酯的α-官能化，但其局限于与亲电试剂的反应。由于极性不匹配，与亲核试剂的反应一直难以实现。另一方面，电化学合成以其绿色、温和、高效的特点，在有机合成中展现出巨大潜力，尤其是在自由基反应中。然而，如何在电化学条件下实现对自由基中间体的立体控制，仍是一个挑战。

二、研究思路

1.催化体系的设计

本研究创新性地将电化学阳极氧化与手性ITU催化相结合，提出“电化学驱动的路易斯碱催化”策略（图2）。关键设计包括：

（i）CI-铵烯醇中间体的生成：ITU催化剂与酯反应生成亲核性CI-铵烯醇，避免使用强碱，保护手性中心。

（ii）电化学SET氧化：CI-铵烯醇具有较低的氧化电位（约+0.16 V vs. SCE），可优先被氧化为α-羰基自由基，避免底物或催化剂的副反应。

（iii）立体控制自由基捕获：生成的ITU结合自由基与硅基烯醇醚发生对映选择性加成，实现极性反转和C–C键构建。

（iv）手性空腔的调控：ITU催化剂通过共价键合和空间位阻，实现对反应路径和立体选择性的精确控制。

图2. 电化学驱动的路易斯碱催化策略

2.反应条件优化与机理验证

作者以五氟苯乙酸酯（1a）和叔丁基二甲基(1-苯乙烯基氧基)硅烷（2a）为模型底物，系统优化了反应条件（图3）。结果表明，在Pt电极、恒定电流（1.0 mA）、THF/MeCN/MeOH混合溶剂中，使用手性ITU催化剂4e，可获得75%收率和96% e.e.的目标产物3aa。

通过控制实验和机理研究（图4），作者验证了反应的电化学本质和ITU的关键作用：

(i)电流开关实验：反应仅在通电时进行，排除链式反应机制。

(ii)动力学分析：ITU显著加速反应并抑制外消旋背景反应。

(iii)循环伏安（CV）研究：ITU与酯形成的中间体氧化电位显著降低（从+2.26 V降至+0.62 V），证实其优先氧化。

(iv)自由基钟实验：使用环丙烷衍生物捕获到开环产物，确证α-羰基自由基的存在。

图3. 反应条件优化

图4. 机制探究

3.底物适用范围

在最优条件下，作者系统考察了硅基烯醇醚和酯的适用范围（图5、6）：

(i)硅基烯醇醚：苯环上含供电子或吸电子基团的底物均适用，收率60–85%，e.e. 90–98%。萘、呋喃、二烯醚等复杂结构也能良好兼容。

(ii)酯类底物：多种对位、间位、邻位取代的苯乙酸酯均能高效反应，e.e. 最高达97%。杂芳基、烯基、硫酚取代的酯也适用。

(iii)后期官能化：反应可应用于药物分子（如oxepimac）的修饰，并可进一步转化为酰胺、醇、环氧等衍生物，展示出良好的合成实用性。

图5. 硅基烯醇醚的底物范围

图6. 乙酸五氟苯酯的底物范围

4.合成应用与机理计算

作者成功实现了克级规模合成（图7a），收率与对映选择性保持良好。产物可进一步转化为多种手性砌块，如通过Beckmann重排、还原、环氧化等反应，合成Calyxolane A和ent-Calyxolane B等天然产物（图7c）。

通过DFT计算（图8），作者揭示了反应路径和立体选择性的起源：

(i) CI-铵烯醇生成：能垒为16.6 kcal/mol。

(ii) SET氧化与自由基加成：立体决定步骤的自由能差为4.1 kcal/mol，TS3-S更有利，与实验e.e. 值吻合。

(iii)手性控制机制：ITU硫原子与羰基氧之间的n_O→σ*_{C-S}相互作用限制了自由基构象，实现对映选择性控制。

图7. 合成应用

图8. 理论计算与机制提出

三、小结

本研究成功将电化学与手性ITU催化相结合，实现了酯的对映选择性自由基α-烯醇化反应，为不对称电合成提供了新策略。该反应条件温和、底物范围广、对映选择性高，具有良好的合成应用前景。机理研究表明，ITU结合中间体的低氧化电位是实现高立体选择性的关键。这一策略有望拓展至其他路易斯碱催化体系，推动不对称自由基化学的发展。

原文详情

Ning Li, Xuzhen Ye, Yong Liu & Jin Song. Enantioselective radical α-enolation of esters via electrochemical chiral isothiourea catalysis. Nat. Catal. (2025).