施一公，龙年首篇论文！

引起家族性阿尔茨海默病(FAD)的突变存在于淀粉样蛋白前体蛋白(APP)和早老素(presenilin，γ-分泌酶的催化成分)中，它们共同产生淀粉样蛋白β肽(Aβ)。然而，Aβ是否是主要的疾病驱动因素仍然存在争议。

2024年2月12日，堪萨斯大学Michael S. Wolfe及清华大学/西湖大学施一公等多团队合作在Cell Reports 在线发表题为“Familial Alzheimer mutations stabilize synaptotoxic γ-secretase-substrate complexes”的研究论文，该研究发现FAD突变破坏了γ-分泌酶在APP底物C99多步骤加工中的初始蛋白水解事件。冷冻电子显微镜显示，在过渡状态下，底物模拟物捕获了γ-分泌酶，这种结构与分子动力学模拟捕获的活化酶-底物复合物一致。

在硅模拟和在纤维素荧光显微镜支持稳定酶-底物复合物的FAD突变。秀丽隐杆线虫中C99和/或早老素-1的神经元表达仅在FAD突变的转基因中导致突触丢失。设计的稳定酶-底物复合物和阻断Aβ产生的突变同样导致突触丧失。总的来说，这些发现暗示了在FAD发病机制中，γ-分泌酶裂解底物的停滞过程，而不是产物。

参考消息：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00089-5#%20