Cell子刊 | 哈尔滨医科大学蒋传路等发现胶质瘤靠限钙保稳态，饿不死也打不疼

2026-10-17

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iNature

胶质母细胞瘤（GBM）难以根治的特性，很大程度上归因于其代谢可塑性与应激适应能力。然而，精准调控线粒体钙（mCa²⁺）通量的门控机制在该过程中发挥的作用尚不明确。

2026年9月24日，哈尔滨医科大学蒋传路、蔡金全、孟祥祺、浙江大学Chen Qun共同通讯在Cell Reports（IF=7.7）在线发表题为“MCUB restricts mitochondrial calcium to support metabolic adaptation and homeostasis in glioblastoma”的研究论文。本研究发现，线粒体钙单向转运蛋白β亚基（MCUB）是胶质母细胞瘤中表达上调的关键调控分子，其可设定与肿瘤恶性表型相关的线粒体钙（mCa²⁺）摄取阈值上限。机制层面，MCUB会抑制线粒体钙（mCa²⁺）内流，降低丙酮酸脱氢酶活性，迫使细胞代谢向糖酵解途径偏移。

敲低MCUB会引发线粒体钙（mCa²⁺）超载、活性氧大量爆发，使胶质母细胞瘤细胞对氧化应激与放射治疗更为敏感。此外，缺氧可通过缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）介导该代谢适应过程：HIF-1α上调MCUB表达，并增强MCUB与线粒体钙单向转运蛋白（MCU）的相互作用，进而调控线粒体钙（mCa²⁺）通量。经高通量药物筛选，本研究筛选得到可阻断MCUB-MCU相互作用的化合物TF-PPAO。TF-PPAO在异种移植瘤、患者来源异种移植瘤（PDXs）及胶质母细胞瘤类器官模型中均展现出抗肿瘤与放射增敏双重效果。综上，本研究证实MCUB介导的线粒体钙（mCa²⁺）摄取限制是胶质母细胞瘤实现代谢适应、维持线粒体稳态的核心机制，提示MCUB可作为胶质母细胞瘤的潜在治疗靶点。

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胶质母细胞瘤（GBM）是成人最常见、恶性程度最高的原发性颅内肿瘤。尽管多模式标准综合治疗手段已取得一定进展，患者中位生存期仍不足15个月。肿瘤对治疗的抵抗性主要源于瘤内高度异质性与细胞表型可塑性。多组学研究进一步从基因组、转录组及单细胞层面完整勾勒出GBM复杂的异质性特征。在此背景下，代谢重编程成为肿瘤细胞应对微环境波动与治疗应激的关键生存策略。深入阐明该代谢可塑性背后的分子机制，有望为GBM挖掘全新治疗靶点。

在GBM各类特征性代谢模式中，有氧糖酵解增强与肿瘤恶性程度、不良预后高度相关。该代谢模式可满足肿瘤细胞快速增殖所需的生物合成原料，并通过乳酸等代谢产物蓄积重塑肿瘤微环境。乳酸是关键信号代谢物，可通过调控蛋白翻译后修饰、重塑免疫微环境推动肿瘤进展。但维持这种高糖酵解状态，需要一套主动调控机制抑制线粒体氧化磷酸化（OXPHOS），避免代谢通路发生逆转。目前PKM2、HK2等糖酵解酶的功能已研究透彻，但调控线粒体活性、稳定糖酵解优势的分子开关尚不明确。

线粒体代谢由多个关键酶学检查点调控，其中以TCA内各类脱氢酶最为核心。这类酶的活性受到严密调控，以此维持细胞代谢可塑性。线粒体钙离子（mCa²⁺）能够将上游信号通路与上述代谢检查点偶联起来。mCa²⁺通量的调控由线粒体外膜上的电压依赖性阴离子通道（VDAC）、线粒体内膜多聚体线粒体钙单向转运复合物（mtCU）协同完成；mtCU包含形成离子孔道的MCU亚基、调控亚基MICU1/2与EMRE，以及抑制性亚基MCUB。钙信号已被证实参与多种生理过程，但mCa²⁺如何调控GBM内代谢酶活性、细胞代谢走向及肿瘤恶性表型，目前尚不清晰。除能量代谢外，线粒体是维持细胞稳态的核心细胞器，参与细胞器完整性维持、氧化还原平衡调控及细胞应激耐受。现有研究证实缺氧可重塑细胞转录程序、促进线粒体适应性改变，但缺氧应激如何与mCa²⁺门控调控系统相偶联，相关研究仍十分匮乏。填补这一研究空白，将阐明GBM细胞在极端应激条件下协同调控代谢适应与线粒体稳态的分子逻辑。

图形摘要（摘自Cell Reports ）

本研究证实MCUB是调控mCa²⁺稳态的关键分子，其在GBM组织中显著上调，并与肿瘤恶性增殖密切相关。机制层面，MCUB可限制mCa²⁺内流，持续维持丙酮酸脱氢酶（PDH）的磷酸化抑制状态，驱动细胞代谢向糖酵解偏移；同时该钙离子限制作用可避免mCa²⁺超载与ROS大量爆发，保障应激状态下线粒体稳态稳定。缺氧环境中，HIF-1α可诱导MCUB表达升高，并增强MCUB与MCU的相互作用，进一步强化这套钙离子门控调控程序。利用小分子抑制剂药物破坏MCUB-MCU复合物，能够抑制肿瘤生长并提升肿瘤放射敏感性。综上，本研究证实依赖MCUB的mCa²⁺门控调控通路是GBM潜在的治疗靶点。

参考消息：

10.1016/j.celrep.2026.118036

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