Cell子刊 | 甘勇团队开发口服纳米平台，同时“喂养”肠道菌、“关闭”免疫抑制开关

免疫疗法在过去几十年中重新绘制了肿瘤学的画卷。除了减少传统疗法的副作用外，它在克服耐药和防止复发方面展现出显著优势，确立了其作为现代肿瘤学不可或缺支柱的地位。然而，由于强大的免疫抑制微环境，免疫疗法在结直肠癌（CRCs）中的临床应用仍然高度受限。

越来越多的证据将失调的色氨酸（Trp）代谢确定为CRC患者免疫-代谢失衡的关键驱动因素。吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）的异常过表达劫持Trp代谢并将代谢流转向犬尿氨酸（Kyn）产生，导致调节性T细胞（Tregs）扩增。同时，微生物通过吲哚途径的Trp代谢受损阻碍了有效的CD8⁺ T细胞激活，共同建立了强大的肿瘤免疫耐受。为对抗这种失衡，已探索旨在增强微生物吲哚代谢或抑制宿主Kyn途径的策略来重编程Trp代谢。

机理模式图（图源自Cell Host & Microbe ）

该研究提出了一种协同宿主-微生物代谢调控策略，同时放大微生物吲哚途径并抑制宿主犬尿氨酸（Kyn）途径，以纠正代谢和免疫失调，从而增强抗肿瘤免疫。为制备口服共递送纳米颗粒，将介孔二氧化硅纳米颗粒通过酯键负载Trp，并包被含有代谢抑制剂NLG919（NLG）的琼脂。

该设计实现了Trp和NLG在肠道中的酶响应性释放，在肠道中微生物群和结直肠肿瘤共存。与常规策略（要么阻断Kyn途径，要么非选择性激活两条途径）不同，该平台增强Trp代谢朝向免疫刺激性微生物吲哚衍生物，同时抑制免疫抑制性Kyn途径，从而协同增强抗肿瘤免疫，并以良好的生物安全性实现强效疗效，为安全有效的癌症免疫治疗提供了一种有前景的代谢指导范式。