萜类化合物是植物中种类最丰富、结构最多样化的天然产物。它们不仅是植物初级代谢和次级代谢的关键组成部分，还在医药、香料和生物能源等领域具有重要应用价值，例如赤霉素和青蒿素等知名化合物。然而，许多“隐藏”的萜类化合物因含量极低、结构复杂以及分布具有时空特异性，至今尚未被充分发掘和利用。合成生物学为萜类化合物的可持续生产开辟了新路径。通过构建异源表达系统，可以实现目标萜类化合物的规模化制备，从而减少对植物资源的依赖。最新研究显示，将基因组挖掘与合成生物学策略相结合，不仅有助于发现结构新颖的萜类分子，还能对低含量成分进行放大生产，便于开展活性筛选，进一步推动新药研发与生物制造的进程。
近日，武汉大学药学院、杂交水稻全国重点实验室鲁丽课题组在Current Opinion in Biotechnology在线发表题为“Unearth hidden terpenoids in plants by genome mining and synthetic biology”的综述论文。该论文系统梳理了利用基因挖掘和合成生物学挖掘植物新颖萜类化合物的研究进展，总结了目前全基因组功能表征、组合生物合成、基于生物活性评价的大规模生产体系的研究方法。基因组挖掘与合成生物学的深度融合正逐渐成为植物萜类化合物发现的新范式，为拓展潜在药物分子资源、推动天然产物创新药物研发开辟了新路径。图1 植物生物活性化合物发现的工作流程比较（A）植物活性化合物鉴定和生物合成传统方式，（B）基因组挖掘和合成生物学鉴定新颖功能化合物新方法。文章系统总结了四大类植物萜类的研究进展：三萜方面，基因组挖掘与异源表达揭示了氧化角鲨烯环化酶（OSCs）的多样性，发现了多种稀有骨架；二倍半萜方面，在十字花科和唇形科植物中鉴定出多功能合酶，拓展了这一稀有萜类的结构发掘；二萜方面，组合生物合成策略通过二萜合酶与细胞色素P450的多样化搭配，生成了数百种新化合物；倍半萜方面，全基因组功能表征揭示了新的代谢产物，并实现了低丰度萜类分子的异源生产和活性测定。基因组挖掘与合成生物学的结合正在成为系统性发现与解析多类植物萜类的重要手段。图2 基于基因组挖掘与合成生物学的植物萜类化合物发现策略（A）表征拟南芥OSC基因家族发现新颖三萜骨架，（B）挖掘特定植物来源的稀有二倍半萜合成酶，（C）利用组合生物合成技术创制新颖二萜化合物，（D）通过异源生产实现低丰度倍半萜的活性鉴定。尽管基因组挖掘与合成生物学已驱动了新型萜类骨架的系统发现，但将其从核心骨架“装配”为成熟天然产物，仍是转化过程中的“最后一公里”。突破这一瓶颈，有赖于构建高通量自动化平台、挖掘转录组与单细胞组学数据、发展以蛋白结构为导向的功能预测新方法，从而整体提升新颖萜类化合物的发掘能力。武汉大学药学院、杂交水稻全国重点实验室为论文第一单位。该研究得到国家重点研发计划和湖北省重点实验室种子基金资助。鲁丽课题组致力于植物天然产物的生物合成研究，聚焦植物代谢途径解析、高价值天然产物生物合成以及酶催化机制解析，欢迎国内外同行开展合作交流。
https://doi.org/10.1016/j.copbio.2025.103365
2025-09-30
4274
