个人简介

简历 中国科学院知识创新工程学科带头人、理学博士、博士生导师、国家基金委杰出青年基金获得者、“新世纪百千万人才工程”国家级人选。从事灵长类大脑演化的遗传学机制以及现代人类起源、迁徙与适应性进化的遗传学研究。已在Science、Nature、NatRevGenet、PNAS、AmJHumGenet、GenomeRes、MolBiolEvol、HumMolGenet等国际核心刊物上发表研究论文80余篇。 学习和研究经历 1985.9－1989.7：本科，武汉大学生物系细胞生物学专业。 1991.9－1996.7：博士，中国科学院昆明动物研究所（导师：施立明院士）。 1994.8－1995.2：访问学生，美国加州大学圣地亚哥分校生物系。 1996.8－1997.8：副研究员，中国科学院昆明动物研究所。 1997.9－2000.2：博士后，美国德克萨斯大学修斯顿人类遗传学中心。 2000.3－2001.5：ResearchFellow,美国德克萨斯大学修斯顿人类遗传学中心。 2000.3－2001.5：ResearchFellow,美国德克萨斯大学修斯顿人类遗传学中心。 2001.5－2004.8：AssistantProfessor,美国辛辛那提大学医学院。 2001.9至今：中国科学院昆明动物所研究员。 承担科研项目 973计划 非人灵长类胚胎发育过程中基因组的程序化表达及早期中枢神经系统分化的分子机制 2006CB701506 2007.1-2010.8 316 结题 国家自然科学基金杰出青年基金 遗传学-灵长类大脑演化的遗传学机制研究 30525028 2006.1-2009.12 160 结题 国家自然科学基金重点项目 灵长类大脑演化的遗传学机制研究 30630013 2007.1-2010.12 165 结题 国家自然科学基金面上项目 云南元谋新石器时代有群的古DNA及其源流研究 30370755 2004.1－2006.12 17 结题 国家自然科学基金面上项目 Y染色体单倍型组D与东亚现代人的起源和迁移历史 30700445 2008.1-2010.12 17 结题 中国科学院知识创新工程重要方向项目 基因组新结构和新功能发生的进化遗传学机制 KSCX2-SW-121 2004.1－2006.12 150 结题 中国科学院知识创新工程重要方向项目 灵长类大脑演化的遗传学机制研究 KSCX1-YW-R-34 2006.10-2009.10 120 结题 973计划 人类智力的基因组与遗传学基础 2011CBA00401 2011.1-2015.8 650 在研 国家自然科学基金面上项目 灵长类雄性生殖相关microRNA基因miR-513的分子进化及其功能研究 30871343 2009.1-2011.12 36 在研 国家自然科学基金面上项目 家养牦牛的起源、驯化与群体扩散的遗传学研究 30870295 2009.1-2011.12 33 在研 国家自然科学基金面上项目 环境压力对人类MDMX基因的进化选择研究 31071101 2011.1-2013.12 38 在研 1、小脑症基因MCPH1基因在人和灵长类物种中的分子进化 小脑症基因（microcephalin，MCPH1）是调控人类大脑发育的关键基因之一。前人的研究表明，该基因突变失活以后，会引发人类原发性小脑症，病人的脑容量仅有正常人的三分之一到四分之一，相当于早期类人猿的脑容量。我们通过对人类和十二种代表性灵长类动物（包括非洲大猿、亚洲小猿和旧大陆猴等）小脑症基因DNA一级序列的比较研究，发现小脑症基因在人群中存在较为丰富的多态性。在对来自亚洲，非洲和欧洲人群的分析中，我们共发现了15个蛋白质序列变异。中性检验和分子系统学分析显示，人群中小脑症基因丰富的多态性可能是新石器时期以来人群的迅速增长和达尔文正向选择两种力量共同作用的结果。通过对小脑症基因在灵长类中突变模式的分析，我们还发现，该基因在从小猿到大猿的进化过程中可能受到较强的达尔文正向选择的作用，从而参与大猿起源过程中大脑容量的急剧增加（由90毫升到300毫升）。因此，我们的研究结果表明，小脑症基因在灵长类演化和人类的起源过程中，尤其是大脑的演化过程中，可能是一个重要的参与者。 另外，人群中大脑容量也存在个体差异（1200－1600毫升）。前人的研究表明，人类脑容量的大小是受遗传影响的，并且同短时记忆等认知能力相关。然而，哪些基因对人群脑容量的差异有贡献并不知道。我们通过对中国人群的研究，发现了一个同脑容量差异相关的单核苷酸序列变异（简称SNP）。这个SNP存在于一个同大脑发育相关的基因－MCPH1中，是一个缬氨酸到丙氨酸的突变，在人群中的等位基因频率约为36％。研究发现，丙氨酸等位基因纯合个体的脑容量明显高于祖先型缬氨酸等位基因的纯合个体。进一步的分子进化分析表明，这个SNP并没有受到明显的正向选择作用。因此，人群中脑容量的差异可能是一个中性或受到较弱选择的表型。上述研究结果发表在国际人类遗传学知名刊物HumMolGenet13:1131-1137(2004)；HumMolGenet17:1329-1335（2008)。该研究成果将为了解灵长类进化中大脑容量增大的分子机制和人类起源的遗传学基础提供有益的信息。同时也是目前发现的第一个同人群脑容量差异相关的序列变异，将有助于阐明人类大脑演化以及人类中枢神经系统疾病的遗传学机制。 2、丝氨酸蛋白酶（Neuropsin）基因选择性剪切的分子进化 在真核生物基因组中，基因的选择性剪切（alternativesplicing）是非常普遍的现象。在人类基因组中，至少有一半以上的基因存在选择性剪切。因此，在进化过程中，基因的选择性剪切是产生新蛋白质和新功能的重要机制之一。Neuropsin（又称KLK8）是一种主要在大脑海马区表达的丝氨酸蛋白酶。对小鼠的研究发现该基因同学习和记忆的功能调节以及大脑的发育相关。在人脑中，Neuropsin基因表达两种RNA（Type-I和Type-II）。其中，Type-II是小鼠中没有的。在人的胚胎中，Type-I和Type-II两种剪切方式都有表达，且丰度相似。在成人脑中，Type-II成为优势表达的剪切方式，Type-I仅有少量表达。对主要灵长类代表物种的Neurospin基因的序列比较分析结果表明，在新大陆猴和旧大陆猴中，Type-II特异的第3外显子存在1-2个碱基的插缺，从而导致Type-II读码框的改变；但在小猿和大猿中没有发现插缺。因此可以推测，Type-II起源于人猿超科（Hominoid）的祖先距今约1千8百万年前。这种新的Neuropsin基因的剪切方式的产生，可能对灵长类大脑功能的演化产生影响。进一步的功能实验发现在人类Neuropsin基因内涵子中的一个点突变导致了新的剪切体的产生。将黑猩猩Neurospin基因的相应位置突变为人类的序列后，黑猩猩的基因在报告基因的实验中也会表达人类特有的新剪切体，从而证明这一在人类进化中产生并在人群中固定下来的突变是导致人类大脑中产生Neuropsin基因新剪切体的根本原因。进一步功能分析表明,人类特有的这种剪接体有着大脑特异性的转录起始位点。不仅如此,它在大脑皮层的表达还有时空依赖性。根据胚胎干细胞中的检测实验,我们推断它不仅参与了人的学习记忆,而且功能作用可以追溯到胚胎发育早期。而我们的生化实验则证实了该剪接体不仅能产生与古老剪接体同样的活性蛋白，而且进化出一种特有的活性蛋白前体。该项研究表明，新剪接体的出现可能是大脑中原有基因需求精细调控和功能修饰的结果。这些研究结果表明，在人类起源中，基因剪切的变化可能是导致人脑中产生新的蛋白质进而出现新功能的重要机制之一。研究成果发表于MolBiolEvol21:2111-2115（2005）；HumanMutat28：978-984（2007）；CellRes19，259-267(2009)。这些研究结果发表后受到国际同行的广泛关注，英国《NewScientist》（2007，May12）杂志以“Genevariantmayberesponsibleforhumanlearning”为题对这一研究成果进行了专题评论，认为“如果丝氨酸蛋白酶基因新剪切体能增强学习与记忆能力的话，这将是一件非常令人激动的事情”。 3、灵长类中小RNA（miRNA）基因的快速进化研究 miRNA是一类内源性的，非编码RNA基因。它通过与mRNA中特定的互补位点结合来调节蛋白编码基因的表达和翻译，从而参与发育的精细调控等一系列重要的生命过程。目前，绝大多数已知的miRNA在序列上都很保守，表明其承担着重要的生物学功能。然而，基因组中也可能存在快速进化的miRNA,并在新的表型和功能的产生中发挥作用。我们前期对一个位于X染色体上并在睾丸中优势表达的miRNA家族的研究结果证实，除蛋白编码基因以外，miRNA基因也会受到达尔文正选择的影响，发生快速的进化，可能在灵长类大脑功能演化中扮演重要角色。 在灵长类基因组中存在一类中等重复序列－Alu。它是灵长类特有的重复序列，对灵长类基因组的演化具有深远的影响。我们通过对灵长类代表物种的研究，发现了一个由Alu介导产生并快速复制的miRNA家族。这个家族位于人类19号染色体上，在胎盘和胎儿大脑中优势表达。为了阐明灵长类物种中miRNA基因快速进化的分子机制，我们对该miRNA家族在灵长类物种中的进化模式进行了深入的分析，研究结果表明在灵长类的进化过程中，这个家族在Alu的介导下，不断通过基因重复产生新的拷贝，且拷贝数在灵长类物种间存在很大差异（8－85个拷贝）。序列比较表明，物种内和物种间miRNA的序列分歧相似；同时，在各个灵长类分支中均存在基因拷贝的获得和丢失，也存在基因的假基因化。由此表明，这个miRNA家族在灵长类中经历了典型的“生－灭”（BirthandDeath）进化历程。它暗示这个家族的miRNA基因在灵长类的进化中其功能可能发生了多样化，以适应不同灵长类物种在发育过程中的需要。 人类群体在表型上的多样性同群体和个体间基因表达的变异相关。而且，在基因组中，不同基因的变异程度也有所不同。前人的研究提示，在进化过程中miRNA对基因表达的调控会使种间靶基因的表达差异小于其他基因的表达差异，但在种内是否如此尚不清楚。我们通过对人群大脑基因表达谱的变异同miRNA调控关系的研究发现，miRNA对靶基因表达的调控会放大其表达变异。通过对已发表的193例人类大脑基因表达谱的分析发现，一个基因3’UTR区域包含的miRNA识别位点越多，则这个基因在人群中的表达谱变异越大。这种相关性不受3’UTR长度以及miRNA类型的影响。同时，研究结果还证明，人群中靶基因miRNA识别序列的变异也会导致表达谱的变异增加。根据这些研究结果，我们提出，种内miRNA导致的基因组范围的表达谱变异在进化中可能有助于物种对环境的适应，因为它在基因表达水平提供了更宽广的“缓冲带”。 上述研究结果发表于GenomeRes17：612-617（2007)。MolBiolandEvol25,1493-1502(2008)。NucleicAcidsRes36，4621-4628(2008)。这些研究结果将为我们更为全面地了解miRNA基因在灵长类大脑功能演化中的作用，Alu对灵长类基因组进化的影响以及非蛋白编码基因的进化模式以及了解miRNA对全基因组范围内蛋白质基因的表达谱进化所产生的影响提供新的视角和思路。 4、东亚现代人的起源与史前迁徙研究 证实了东亚现代人群之间的南北遗传差异，提出东亚人群的共同祖先由南往北的史前迁徙路线及年代。以前的遗传学研究揭示了东亚南方和北方人群在遗传背景上存在一定的差异，但如何解释这种遗传差异以及它同东亚现代人史前迁徙路线的关系是大家争论的焦点。宿兵研究员研究组与复旦大学金力教授和云南大学肖春杰教授研究组合作，通过采用父系遗传的Y染色体的遗传标记单倍型组O3-M122，对40个东亚南北方代表群体,共2332个男性个体进行了系统的SNP-STRs比较分析。研究结果表明，南方群体的Y染色体单倍型较北方群体更为丰富，并存在南方群体特有的单倍型，而北方群体仅有部分南方群体具有的Y染色体单倍型。据此，我们的研究结论是：东亚南方群体是祖先群体，北方群体是在约25000－30000年以前从南方迁移到北方的。即由非洲起源的东亚现代人最早到达东亚的南部，他们最初的迁徙路线是由南向北。该项研究结果是迄今为止最系统的有关东亚现代人最早史前迁徙的遗传学证据，是对东亚现代人的起源和史前迁徒的其它证据的一个有益的补充。 另外，东亚人群的Y染色体单倍型中存在一种东亚特有，但分布奇特的单倍型－D174单倍型（又称YAP单倍型）。它在我国的藏族、日本人和东南亚阿德曼人群中有很高的频率（>30%），但在其他东亚人群中频率很低。我们对D174单倍型进行了系统的研究，发现它实际上代表了一个非常古老的东亚现代人的Y染色体单倍型。经过对73个东亚代表人群的分析，结果发现，D174单倍型起源于东亚的南部，且其由南向北的迁徙大约发生在距今6万年前，远远早于发生在25000－30000年左右的那次大迁徙，可能是发生在东亚大陆最早的大规模现代人群的迁徙。由于最近一次冰河期的恶劣气候以及新石器时代(10000年前)以来华夏文明的扩散，现在的东亚人群中只有少数人群保存了那次史前迁徙的遗传印记。上述研究结果发表于AmJHumGenet77,408–419，2005；BMCBiology6,45(2009)。国际知名学术期刊JournalofBiology（2009，8:18）撰文对本研究进行了评论。 5、证明了东亚人群史前迁徙的“北线”假说 人类分子遗传学的研究成果支持人类走出非洲（OutofAfrica）的学说，即生活在地球上的现代人类均是约5-10万年前走出非洲的史前人类的后裔。Y-染色体单倍群及线粒体SNP研究表明，定居于东亚地区的现代人类，其祖先在离开东非洲后进入阿拉伯半岛，沿印度洋海岸线进入东南亚地区（包括我国云南），后来逐渐向北部内陆地区扩张，即东亚人群迁徙由南到北的“南线”（Southernroute）假说。与此同时还有“北线”（Northernroute）假说，即史前人类大约在5-6万年前从北非进入地中海东部地区，然后沿东西走向分别进入中亚和欧洲。随着研究不断深入，南线学说无法全面解释现有东亚人群南北方的遗传差异，以及北部地区检测到的属于中亚和欧洲地区的遗传信号。对于“北线”假说是否成立，以及中亚及欧洲遗传信号是否仅仅由于近期（而非史前）基因交流的结果，以及史前迁徙的过程目前还不甚清楚。 为了验证东亚人群迁徙的“北线”（Northernroute）假说，即史前人类大约在5-6万年前从北非进入地中海东部地区，然后沿东西走向分别进入中亚和欧洲。我们与中国科学院遗传与发育生物学研究所发育生物学研究中心马润林研究组合作，通过高密度Y-染色体单倍群及微卫星（STR）基因型分型检测了遍布中国境内116个地区和朝鲜地区的共3826名男性DNA样本，构建了精细的Y-染色体单倍群进化地理分布图谱，并测定了有关单倍型的STR年代。结果表明东亚人群中存在4个主要Y-单倍群占检测人数约93%，支持南线学说。重要的是，研究发现东亚确实存在中亚和西部欧亚的遗传输入（约7%），对这些单倍群分别进行系统地理发育分析发现，它们基本都表现出沿北线的末次冰川期后的人群扩张。尤其是Y染色体单倍群Q的一个亚分支Q1a1-M120，推测是史前人群沿北线迁移，途径东亚北部留下的最好痕迹。Y染色体单倍群Q分布在东欧、北欧、高加索、西亚、南亚、中亚、西伯利亚、美洲和东亚，但Q的分支Q1a1-M120局限性地分布在东亚，主要是东亚北方人群，并且表现出了最高的多态性。另外，美洲的Q来源人群（Q1a3a）的祖先单倍群Q1a3*在东亚北部也有检出。单倍群Q1a1-M120和Q1a3*-M346来源的个体表现出的共祖时间分别是1.54和1.78万年。这些证据有力的支持了史前人群走北线的迁移方式，并且正是这种北线对东亚的人口输入，加大了东亚南北方人群的遗传差异。这项研究清楚回答了前期研究中难以解释的东亚人群中存在的中亚及欧洲遗传成分问题，提供了史前人类沿北线迁徙的重要证据。该研究所揭示的东亚Y染色体群体遗传结构，也有助于医学遗传学的研究。研究结果发表在MolBiolEvol28,717-727（2011）。 6、人群环境适应的分子机制研究 p53基因不仅是人类基因组中最重要的抗癌基因，同时它也是机体感受环境压力并进行相应调节的关键基因之一。p53在进化上是非常保守的，并且在通常情况下表达水平很低。在p53的代谢通路中，Mdm2是p53的主要负调节因子，它和p53之间通过类似“阴阳消长”的形式相互调控从而使细胞机能处于平衡状态。在人群中，p53和Mdm2各有一个具有功能效应的序列多态位点，它们会影响这两个基因的表达及其活性水平。我们与英国牛津大学路德维格癌症研究所卢欣教授合作研究发现，在东亚人群中，p53基因第72位的序列变异(脯氨酸变为精氨酸)同纬度密切相关，即纬度越高，其所在纬度人群中精氨酸等位基因的频率越高。进一步的分析证实，这种相关性是由于不同纬度在冬季的气温差异造成的。在细胞水平的功能实验表明，p53的两种等位基因对其代谢通路中的LIF基因的活性影响程度不同，从而可能最终导致不同等位基因对胚胎着床成功率的影响。这可能是东亚现代人在史前由南向北迁徙过程中为应对环境变化而发生的适应性改变。另外，我们的研究还发现，Mdm2所受的选择压力同p53不同，它主要源于对不同地区紫外线强度差异的适应。这项研究首次揭示，像p53和Mdm2这样感受环境压力的关键基因，在东亚人群中受到了很强的自然选择的影响。研究论文发表于著名人类遗传学杂志AmJHumGenet84,534-541(2009)。该项研究成果不仅有助于了解人群遗传结构的适应机制，同时也将为癌症等人类重大疾病的流行病学研究提供重要的信息。《NatureChina》（2009，May20）对本研究进行了专题报道。 7、藏族高原适应的遗传机制研究 现代人大约10万年前走出非洲并扩散到世界各地，他们在史前迁徙的过程中会面临新环境的生存挑战。世袭在青藏高原的藏民族对高原缺氧的环境具有很好的适应力，但其适应的遗传机制长期以来一直是未解之谜。宿兵研究课题组和西藏大学以及美国哈佛医学院的科研人员合作，对藏族高海拔适应性的遗传学机制开展了系统的研究。经过全基因组单核苷酸序列多态（SNP）芯片扫描，他们发现EPAS1和EGLN1这两个低氧相关基因在藏族人群中有很强的自然选择信号，且与汉族在单倍型频率上表现出很大的差异。通过对EPAS1基因的全测序分析，发现这个基因在藏族人群中发生了很强的自然选择，选择时间大约至少1.8万年以上。研究结果发表于国际知名学术刊物MolBiolEvol28,1075-1081(2011)。该研究从分子水平初步揭示了藏族高原适应的遗传学机制，为进一步深入分析藏族人群高原适应的分子生物学基础提供了基础数据和候选基因。 8、人群对酒精的适应性进化 在人类进化的历史长河中，新石器时代标志着农业文明的出现和人类生活方式的巨大改变，特别是由于水稻和小麦等主要农作物的驯化所导致的人类食物结构的变化。我们通过对乙醇脱氢酶第47位氨基酸多态性（ADH1B*47His）的研究发现，这一氨基酸突变在人群中的分布和起源时间与中国南方新石器早期水稻的驯化及其扩散的模式非常吻合。考古学研究已经证明，中国南方发酵大米和酿酒的历史可以追溯到水稻驯化的早期，即9000年以前。携带ADH1B*47His突变的乙醇脱氢酶代谢乙醇的能力是普通乙醇脱氢酶的100倍，这导致代谢中间体乙醛的大量积累。乙醛短时间大量积累会导致诸如脸红、眩晕等不良反应，会阻止饮用者过量食用从而减轻乙醇对身体的危害，但同时又能够利用大米经过发酵后（如米酒等食物）的较高营养价值。这种自然选择作用导致ADH1B*47His在过去1万年间随着水稻种植的扩散在东亚人群中迅速增加，在中国江浙地区接近100％。研究结果发表于BMCEvolBiol10,15(2010)。该研究是目前报道的仅有的几个人类对食物变化分子适应的例子，为了解新石器时代以来人群遗传结构的变迁以及自然选择的分子机制提供了新的证据。美国《科学》杂志在其科学新闻栏目－ScienceNow专门为该研究结果做了述评报道（http://sciencenow.sciencemag.org/cgi/content/full/2010/120/3）。 获奖及荣誉 1996 中国科学院自然科学一等奖 (第三完成人） 中国特有珍稀动物类群的细胞和分子进化 1997 国家自然科学奖三等奖 （第三完成人） 中国特有珍稀动物类群的细胞和分子进化 2002 云南省自然科学一等奖 （第三完成人） 滇金丝猴生物学研究 2003 教育部科技进步一等奖 （第三完成人） 东亚人群的起源和史前迁徙研究 2005 云南省自然科学一等奖 （第三完成人） 中国少数民族DNA库的建立及应用研究 2007 国家自然科学二等奖 （第二完成人） Y染色体多态性与东亚人群的起源、迁徙和遗传结构的研究 2007 云南省自然科学奖一等奖 （第三完成人） 基于少数民族DNA库的疾病基因及人群起源的分子遗传研究