个人简述:

本人主要研究方向是 Fas 通路非凋亡效应对大肠癌转移、耐药和干细胞特性的影响，以及其分子调控机制。申请人前期证实了 Fas 通路诱导上皮间质转化（EMT）从而促进大肠癌转移，随后进一步阐明 Fas 通路诱导大肠癌 EMT 的分子调控机制，以及证实 Fas 通路可诱导大肠癌获得化疗耐药性和干细胞特性。相关 SCI 论文以第一作者或通讯作者身份发表于 Oncogene（2013）、Eur J Cancer(2013)、Carcinogenesis（2014）、Oncotarget（2014）和Molcarcinogenesis（2017），该研究属于国内领先地位。(1) 发现 Fas 通路诱导 EMT 从而促进大肠癌转移前期我们探索了 Fas 通路的非凋亡信号、EMT 和大肠癌迁移侵袭的关系，并籍此打破人们对 Fas通路主要诱导凋亡的传统观念。最终，申请人证实：Fas 通路诱导 EMT 从而促进大肠癌细胞迁移侵袭, 以及化疗药物可通过 Fas 信号通路诱导大肠癌 EMT。这一成果不仅解释了部分大肠癌患者在临床化疗后出现转移的原因，而且还有助于科研人员对新一代化疗药物的作用靶点进行调整，具有一定的临床意义。(2) 初步阐明 Fas 通路诱导大肠癌 EMT 的分子调控机制本人前期已经证实 Fas 信号通路可以在大肠癌中通过激活 ERK12 MAPK 信号通路来诱导 EMT，从而促进其转移。但是 Fas 通路调控 EMT 的具体机制仍未阐明。 通过体内外等系列研究，我们发现：（1）Fas 通路激活后，ERK12 MAPK 被活化并抑制 GSK3β 活性，从而引起 Snail 和 β-catenin 在细胞核内上调，这两个因子分别促进 E-cadherin 下调和 MMP9、Vimentin 上调；（2）ERK12 MAPK 活化后激活 AP-1 和抑制 GSK3β 活性，随后促进 AP-1 和 NFAT4 转位进入细胞核，两者在核内结合形成复合物并与 miR-23a 启动子结合，促进 miR-23a 的表达，miR-23a 可与 E-cadherin mRNA 3’UTR 结合并抑制其表达。总之，以上分子机制最终使大肠癌细胞发生 EMT 并促进转移。(3) 证实 Fas 通路诱导大肠癌细胞 EMT 后可降低自身对化疗药物的敏感性，即获得化疗耐药性本人前期的研究已经发现：Fas 通路可诱导大肠癌细胞发生 EMT 并促进转移。最近的研究表明肿瘤细胞可能通过 EMT 获得化疗耐药性，并能抵抗多种化疗药物的杀灭。根据此观点，我们探索 Fas通路对化疗耐药性的作用并发现：Fas 通路激活后可诱导大肠癌细胞表达多种 ABC transporters，包括P-gp 和 MRP1 等，并使大肠癌细胞对多种化疗药物耐药，如 5-Fu，SN38 和奥沙利铂。随后，我们进一步探索了 Fas 通路促进 P-gp 表达的分子机制，并证实：Fas 通路激活后分别诱导 β-catenin 和抑制 miR-145表达，β-catenin 通过与 P-gp 启动子结合从而增强其表达，miR-145 下调后减少与 P-gp mRNA 3’UTR 结合从而促进其表达。(4)证实 Fas 通路通过调控 Bmi1 诱导大肠癌细胞干性前期研究证实 Fas 通路激活后诱导大肠癌细胞表达多种 ATP 结合运输蛋白，如 MRP1，并使大肠癌细胞对多种化疗药物耐药。根据前期工作和预实验结果，我们证实：Fas 通路激活 ERK12 后促进 c-Jun和 SP1 在胞核内上调，两者结合后可增强 SP1 对 MRP1 的转录调控；此外，Fas 通路激活 ERK12 后可抑制 miR-145 表达， miR-145 与 MRP1 、SP1 mRNA 结合减少从而促进两者表达。

科研工作:

1、克罗恩病—基础研究与临床实践(ISBN 978-7-04－041631-2)；2、溃疡性结肠炎—基础研究与临床实践；3、克罗恩病-临床病例解释；4、溃疡性结肠炎-临床病例解释