个人简述:

NLRP3炎性小体活化参与多种自身免疫性疾病的发生发展。NLRP3炎性小体活化，会导致细胞会发生一种称为“焦亡”的死亡方式。我们近5年来围绕着NLRP3炎性小体进行了一系列研究。首先，我们研究了临床常用的免疫抑制剂对全血细胞分泌IL-1β的作用。我们首次发现， 霉酚酸酯可以协同LPS促进全血细胞分泌IL-1β；机制研究发现，MPA协同LPS促进IL-1β分泌的作用正是通过活化了NLRP3炎性小体。相关研究结果已投稿2篇SCI论文。小分子化合物MCC950，能选择性抑制NLRP3炎性小体，抑制IL-1β分泌。我们以此为切入点，开展了MCC950对多种免疫性疾病的疗效及机制研究。（1）MCC950能抑制全血细胞IL-1β、IFN-γ、TNF-α及IL-17等多种细胞因子的分泌。同时，MCC950能降低健康志愿者及RA患者PBMCs中Th1Th2比率、升高TregTh17比率。我们首次发现MCC950能降低CIA小鼠关节炎发病率、延迟发病时间，减轻关节肿胀程度及病理学改变，并能降低血清中IL-1β等细胞因子的分泌，降低Th1Th2比率、升高TregTh17比率。（2）针对系统性红斑狼疮的研究发现：MCC950能显著降低MRLlpr狼疮小鼠24h尿蛋白、减少狼疮鼠血清中抗dsDNA抗体及抗SmRNP抗体水平，减轻狼疮肾病理学评分，其作用机制可能与MCC950抑制细胞焦亡有关。（3）针对阿尔茨海默病，我们研究发现，MCC950不仅能显著降低两种AD模型小鼠（SAMP8及APPPS1）血清中IL-1β等炎症因子水平及脑组织caspase-1表达，而且能有效改善两种AD模型小鼠的认知功能（水迷宫试验），减轻AD小鼠脑组织的病理学改变。目前，围绕着，NLRP3炎性小体我们展开了一系列研究，取得了很好的研究成果；获得国家自然基金1项、广东省自然基金1项、广东省医学科研基金2项以及大学创新项目2项。进一步我们会对NLRP3炎性小体下游信号：GSDMD以及GSDME进行更深入的研究，最新研究发现GSDMD以及GSDME在细胞焦亡中发挥了重要作用，是细胞的关键打孔蛋白；而GSDMD以及GSDME蛋白在自身免疫病中的作用及机制，目前尚未见文献报道，这将是我们未了新的方向，研究具有很强的创新性。